肠道菌群靶向治疗对帕金森病运动与非运动症状的比较疗效：系统评价与网状Meta分析

《Frontiers in Microbiology》：Comparative efficacy of gut microbiota-targeted therapies for motor and non-motor symptoms in Parkinson's disease: a systematic review and network meta-analysis

　　

背景：肠道菌群失调可能通过微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain axis）参与帕金森病（Parkinson's disease, PD）的发病。益生菌（probiotics）、合生元（synbiotics）和粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）已被作为潜在治疗方法进行研究，但其相对疗效仍不确定。方法：研究人员从建库至2026年4月1日检索了试验注册库和电子数据库，纳入针对PD的肠道菌群靶向治疗的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），并进行了频率学网状Meta分析（frequentist network meta-analysis）。采用Cochrane偏倚风险工具2（Cochrane Risk of Bias 2, RoB 2）评估偏倚风险，采用CINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis）评估证据确信度，使用累积排序曲线下面积（Surface Under the Cumulative Ranking curve, SUCRA）值汇总治疗排序。结果：共纳入19项RCT，涉及1,156名受试者和5种治疗选项（FMT、益生菌、合生元、常规治疗和安慰剂）。与安慰剂相比，益生菌增加了自发排便（spontaneous bowel movement, SBM）频率（均数差[MD]=1.93，95%置信区间[CI]：0.23至3.64；SUCRA=88.3%）。在口服给药亚组中，益生菌（MD=2.01，95%CI：0.64至3.39）和合生元（MD=1.23，95%CI：0.01至2.45）均增加了SBM频率。与安慰剂相比，没有任何积极治疗显著改善运动障碍学会-统一帕金森病评定量表第三部分（Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale Part III, MDS-UPDRS III）评分，尽管合生元和FMT的SUCRA排序更高。口服益生菌对SBM频率的证据确信度为中等（Moderate），运动功能和生活质量的证据确信度为低（Low）至极低（Very Low）。结论：口服益生菌可改善PD患者的SBM频率。运动功能和生活质量的证据尚不确定，FMT和合生元的更高排序应视为探索性结果。需要进行更大规模的直接比较随机试验。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/recorddashboard。

引言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，以运动和非运动症状为特征。胃肠道功能障碍尤其是便秘可能先于运动症状出现，这与α-突触核蛋白病理可能累及肠道神经系统以及肠-脑轴（gut-brain axis）的假说一致。肠道细菌还可能影响左旋多巴的利用度，例如粪肠球菌（Enterococcus faecalis）可在肠道内代谢左旋多巴。益生菌（probiotics）、合生元（synbiotics）和粪菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）可能影响肠道屏障功能、炎症、微生物组成和肠道运动功能，但各试验结果不一致。成对Meta分析无法在同一框架内比较所有肠道菌群靶向治疗，因此研究人员进行了网状Meta分析（network meta-analysis, NMA），以比较其对PD运动症状、胃肠道结局和生活质量的影响。

方法

检索策略

研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、CNKI、万方数据（Wanfang Data）、维普（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM），检索时限从建库至2026年4月1日，限中英文文献。由两名研究人员独立筛选标题和摘要，分歧通过讨论或咨询第三名研究人员解决。同时检索了主要神经病学和胃肠病学组织的会议论文、试验注册库（ClinicalTrials.gov、WHO ICTRP、ChiCTR）、纳入研究和相关综述的参考文献列表以及Google Scholar引用。

纳入与排除标准

纳入标准依据人群-干预-对照-结局-研究设计（PICOS）框架制定。纳入年龄≥18岁、根据运动障碍学会（Movement Disorder Society, MDS）临床诊断标准或英国帕金森病协会脑库标准确诊的原发性PD患者。干预措施包括FMT、益生菌制剂、合生元制剂、安慰剂和常规治疗。常规治疗定义为继续使用稳定剂量的标准抗帕金森药物，如左旋多巴/卡比多巴制剂或多巴胺受体激动剂；若常规治疗组主动调整基线药物方案、允许合并使用益生菌或合生元产品、商业益生元、靶向益生元纤维或结构化运动方案，则排除该试验。结局需至少包含MDS-UPDRS III评分、自发排便（spontaneous bowel movement, SBM）频率、便秘严重程度、整体胃肠道症状评分或39项帕金森病问卷（39-item Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39）评分之一。排除非随机研究、动物研究、社论、病例报告以及无法提取第一期数据的交叉试验。

筛选与数据提取

研究人员将全部题录导入EndNote软件去重后，经历标题/摘要初筛、符合标准复核和全文审查三阶段筛选。数据提取采用标准化框架，由两名研究人员独立进行，内容包括研究及基线特征、治疗细节（细菌菌株、剂量、剂型、疗程和合并方案）以及对照组信息，并记录各结局的评估时间点和随访时长。

结局指标

主要结局为MDS-UPDRS III评分从基线至干预后的平均变化，以及每周SBM频率的平均变化。次要结局包括UPDRS总分、整体胃肠道症状谱、焦虑与抑郁评分、睡眠与认知功能评分、PDQ-39健康相关生活质量指标，以及总抗氧化能力（total antioxidant capacity, TAC）和丙二醛（malondialdehyde, MDA）浓度等生化氧化应激指标。

质量评价与统计学分析

两名研究人员独立使用Cochrane偏倚风险工具2（Cochrane Risk of Bias 2, RoB 2）评估偏倚风险，并使用CINeMA（Confidence in Network Meta-Analysis）从研究内偏倚、报告偏倚、间接性、不精确性、异质性和不一致性六方面评估证据确信度。统计学分析采用Stata 17.0的mvmeta命令，在频率学框架下应用多变量随机效应模型进行网状Meta分析。治疗效果以均数差（mean difference, MD）或标准化均数差（standardized mean difference, SMD）及95%置信区间（confidence interval, CI）表示。多臂试验通过基于设计-治疗数据配置的限制性最大似然估计构建方差-协方差结构处理相关性。对于交叉试验，若洗脱期充分则提取两个阶段数据，否则仅提取第一阶段数据作为平行组处理。全网络假设共同异质性方差τ²。优先使用变化值；缺失变化值标准差时，按Cochrane方差公式并预设基线-随访相关系数R=0.5进行估算；中位数和范围或四分位间距采用Wan等和Luo等方法换算为均值和标准差。

干预节点合并原则

为保持稀疏网络的连接性，FMT节点合并口服胶囊、结肠镜给药及其他肠内递送途径；益生菌和合生元节点按主要微生物干预分类。部分试验包含维生素D、益生元纤维或结构化运动等合并干预，若对照组未匹配这些合并干预，估计值可能反映联合方案而非单一干预效果。由于试验数量有限，无法进行可靠的方案特异性敏感性分析，因此节点级估计被视为探索性结果。

结果

文献筛选

共检索获得1,405条记录，其中PubMed 561条、Embase 49条、Cochrane Library 128条、Web of Science 620条、CNKI 10条、VIP 12条、万方10条、CBM 15条。去除353篇重复文献后，1,052篇进入标题和摘要筛选；初筛排除825篇后，227篇进行全文审查；按不符合诊断标准、非益生菌干预或无法分离益生菌效应、结局数据不足或不相关、重复或重叠研究、无法获取全文或数据不足等原因排除208篇，最终纳入19项随机对照试验（RCT）进行定性与定量综合。

研究特征

最终纳入2016至2026年间发表的19项RCT，共1,156例患者，其中干预组603例、对照组553例。网络包含FMT、益生菌、合生元、常规治疗和安慰剂5个干预节点。网络可进行定量综合，但重要效应修饰因子报告不完整，间接比较间的可比性无法完全确认。结局涵盖运动症状、胃肠道症状、SBM频率和生活质量。

偏倚风险、证据确信度与一致性

根据Cochrane RoB 2评价，14项试验为低偏倚风险，5项存在一定 Concerns。15项试验声明采用随机化但未充分描述序列生成和分配隐藏；约半数研究报告了受试者和结局评估者的详细盲法；缺失数据较少，少数研究可能存在选择性报告。CINeMA评估显示，口服益生菌与安慰剂比较对SBM频率的证据确信度为中等（Moderate），MDS-UPDRS III相关比较多为低（Low）至极低（Very Low）。由于网络以星形结构为主且无闭合环，无法通过节点拆分估计局部不一致性，因此对年龄、病程、基线严重程度、背景药物和随访时长等效应修饰因子进行了描述性分析，但报告不完整，无法确认临床同质性和传递性。

主要网络分析

运动结局：MDS-UPDRS III评分

MDS-UPDRS III评分网络纳入15项研究、957例受试者，包含合生元、FMT、益生菌、常规治疗和安慰剂5个节点。与安慰剂相比，所有积极干预均未达到统计学显著改善：合生元（MD=-3.07，95%CI：-7.52至1.38，SUCRA=82.3%）、FMT（MD=-2.46，95%CI：-4.98至0.05，SUCRA=80.0%）、益生菌（MD=-0.55，95%CI：-3.59至2.50，SUCRA=47.4%）、常规治疗（MD=1.35，95%CI：-2.15至4.85）。成对比较中，各积极干预之间均无统计学显著差异。

胃肠道非运动结局：自发排便频率

SBM频率网络纳入7项研究、399例受试者。与安慰剂相比，益生菌显著增加SBM频率（MD=1.93，95%CI：0.23至3.64，SUCRA=88.3%）；合生元（MD=1.23，95%CI：-0.37至2.84，SUCRA=71.1%）和FMT（MD=0.42，95%CI：-1.64至2.48，SUCRA=50.4%）未达到统计学显著。各积极干预之间的成对比较均无统计学显著差异。

非运动结局：胃肠道症状评分

胃肠道症状评分网络纳入5项研究、270例受试者。与安慰剂相比，FMT（MD=-3.23，95%CI：-12.81至6.34）、益生菌（MD=-2.76，95%CI：-12.05至6.53）和常规治疗（MD=1.27，95%CI：-14.79至17.33）均未达到统计学显著改善。FMT和益生菌的SUCRA值相同（64.2%）。积极干预之间比较无统计学显著差异。

健康相关生活质量结局：PDQ-39评分

PDQ-39评分网络纳入9项研究、489例受试者。与安慰剂相比，FMT（MD=-2.42，95%CI：-6.28至1.44，SUCRA=75.8%）、合生元（MD=-1.96，95%CI：-8.92至5.01，SUCRA=67.1%）和益生菌（MD=-1.51，95%CI：-7.77至4.75，SUCRA=62.9%）均未达到统计学显著改善；常规治疗则显著差于安慰剂（MD=10.43，95%CI：1.07至19.79，SUCRA=1.3%）。FMT、合生元和益生菌与常规治疗相比，均显著降低PDQ-39评分：FMT（MD=-12.85，95%CI：-21.38至-4.32）、合生元（MD=-12.39，95%CI：-24.06至-0.73）、益生菌（MD=-11.94，95%CI：-23.22至-0.67）。

安全性与不良事件

纳入试验的安全性报告不完整。报告的不良事件主要为轻度、一过性，现有数据未报告治疗相关的严重不良事件，但无法确定比较性及长期安全性。

敏感性分析

排除5项高偏倚风险或开放标签研究后，FMT较安慰剂显著降低MDS-UPDRS III评分（MD=-3.04，95%CI：-6.04至-0.04），而主分析未达到统计学显著，提示运动结局对研究选择敏感，应视为探索性结果。胃肠道症状评分和SBM频率结果基本不变。在仅纳入较大试验的敏感性分析中，益生菌（MD=2.81，95%CI：2.30至3.32）和合生元（MD=1.21，95%CI：0.78至1.65）仍显著增加SBM频率，运动及胃肠道结局排序与主分析相似。

亚组分析

按给药途径进行亚组分析时，内镜给药试验数量太少无法形成连接网络，因此仅报告口服给药结果。口服亚组中，益生菌（MD=2.01，95%CI：0.64至3.39）和合生元（MD=1.23，95%CI：0.01至2.45）较安慰剂显著增加SBM频率；口服FMT为数值增加但未达显著（MD=1.71，95%CI：0.00至3.42）。MDS-UPDRS III和胃肠道症状评分方面，口服各积极干预均无统计学显著差异。按随访时长分层的亚组中，中-长期网络仅能估计MDS-UPDRS III，各比较均无统计学显著差异；其他结局因随访数据不足无法形成连接网络。

讨论

主要发现

该网状Meta分析显示治疗效果因结局而异。益生菌较安慰剂显著增加SBM频率；主分析中没有任何积极治疗显著改善MDS-UPDRS III或PDQ-39评分。合生元和FMT的更高SUCRA排序代表排序概率而非确认的优效性。证据确信度也因结局而异：口服益生菌对SBM频率为中等确信度，运动功能和生活质量为低至极低确信度。排除较高风险研究后FMT运动效应应视为初步敏感性分析信号。安全性报告不完整，无法确定比较性或长期安全性。

与既往研究和疗效稳健性的比较

既往成对Meta分析报告益生菌可改善便秘结局，但运动症状结果不一致；近期FMT系统评价提示可能存在胃肠道和运动获益，但强调研究小而异质、长期证据有限。既往综述未在同一网络内比较益生菌、合生元和FMT。该NMA提供了这种比较，但大多数对比为间接证据，运动证据确信度为低至极低。主分析中无干预达到MDS-UPDRS III的最小临床重要差异阈值（3.25分）；敏感性分析中FMT估计值接近该阈值。SBM频率尚无经过验证的PD特异性最小临床重要差异。

沿微生物-肠-脑轴的可能机制

临床研究未直接检验机制。益生菌和合生元可能通过改变短链脂肪酸产生、上皮屏障功能和炎症信号，进而影响肠道运动能力和微生物-肠-脑轴。粪肠球菌可在肠道内代谢左旋多巴，提示微生物组成与药物利用度之间存在潜在联系。FMT可能比单菌株益生菌引起更广泛的菌群变化，但其对神经炎症和运动功能的影响证据主要来源于临床前研究。这些机制应视为假说而非临床因果关系的证明。

临床意义

肠道菌群靶向治疗应被视为研究性辅助治疗而非PD标准治疗。最稳定的发现是口服益生菌改善SBM频率，且有中等确信度证据支持。运动症状和生活质量的证据确信度较低，网络中积极治疗之间的直接比较很少。不应仅依据SUCRA排序推荐FMT或合生元用于运动控制。需要更大样本、更长随访的积极治疗头对头随机试验。

优势与局限性

该网络Meta分析存在以下局限：第一，网络稀疏且以间接证据为主，多数试验将积极治疗与安慰剂或常规治疗比较，缺乏积极治疗之间的直接头对头比较。第二，FMT递送途径以及含维生素D、益生元纤维或运动的益生菌方案被合并以维持网络连通性，且合并干预并非总在对照臂中匹配，估计值可能反映联合方案。第三，疾病严重程度、左旋多巴等效日剂量、基线运动评分和随访时长报告不完整，无法进行定量Meta回归，残余效应修饰和混杂不能排除，传递性无法完全确认。第四，变化值标准差缺失时预设R=0.5的相关性假设，可能影响连续结局估计的精确性。第五，未报告预测区间和贡献矩阵，限制了对未来研究中效应范围和各直接比较贡献的评估。第六，治疗和随访时间从单次给药到24周不等，部分网络包含小样本研究，长期疗效、疾病修饰效应和发表偏倚无法可靠评估。

结论

口服益生菌可改善PD患者的SBM频率，该证据确信度为中等。MDS-UPDRS III和PDQ-39的证据确信度为低至极低，主分析中未显示较安慰剂的显著获益。FMT和合生元对运动结局的作用应视为探索性结果。需要更大样本、更长随访、积极治疗之间直接头对头比较的随机试验。