《Frontiers in Pharmacology》：Clinical characteristics and prognosis of liver injury in patients receiving immune checkpoint inhibitor-based therapy: a real-world retrospective study
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目的：本研究旨在探讨接受基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗的患者发生肝损伤的临床特征、损伤类型及6个月恢复情况。方法：研究人员对2020年1月至2024年6月在天津市人民医院（南开大学第一附属医院）接受I
目的：本研究旨在探讨接受基于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）治疗的患者发生肝损伤的临床特征、损伤类型及6个月恢复情况。方法：研究人员对2020年1月至2024年6月在天津市人民医院（南开大学第一附属医院）接受ICI治疗的患者进行回顾性研究，随访数据截至2024年12月，且所有患者至少随访6个月。研究人员分析了基于ICI治疗相关肝损伤（ICI-based therapy-related liver injury，ICI-LI）患者的临床特征、严重程度、肝功能动态变化及恢复因素。结果：在682例患者中，83例（12.17%）发生ICI-LI（胆汁淤积型73.49%，混合型20.48%，肝细胞型6.02%）。在83例患者中，基线碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）和总胆红素（total bilirubin，TBIL）以及峰值丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）水平随肝损伤严重程度增加而趋于升高。肝功能参数的变化速率因损伤亚型而异：肝细胞型表现为ALT/AST快速升高，胆汁淤积型表现为ALP显著但较缓慢的升高，混合型兼具两者特征。单因素分析中，年龄、峰值ALT和中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）>3与6个月恢复不良相关（P < 0.05）；多因素分析中，仅NLR >3仍与恢复不良相关（OR = 10.917，95% CI 1.552-76.817，P = 0.016）。受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析显示，连续NLR的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.702（截断值2.955，四舍五入为3），NLR >3的AUC为0.694。结论：在接受含PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，胆汁淤积型肝损伤是主要亚型。肝功能参数的变化随临床类型而异。NLR >3作为ICI-LI恢复不良的潜在探索性生物标志物值得进一步研究。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）已成为多种晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的重要手段，但恢复免疫监视的同时也可能诱发免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs），其中免疫介导的肝损伤是临床常见且重要的并发症，报道发生率可达0.67%-37%。由于ICI常与其他抗肿瘤药物联合使用，本研究采用“基于ICI治疗相关肝损伤”（ICI-based therapy-related liver injury，ICI-LI）这一更能反映真实世界复杂性的定义。肝损伤不仅影响后续抗肿瘤治疗决策，还可能进展为肝衰竭甚至死亡，然而其临床特征、损伤模式和恢复因素尚缺乏系统性分析。为此，研究人员开展了一项单中心真实世界回顾性研究，旨在明确ICI-LI的临床特征、损伤类型、肝功能动态变化以及6个月恢复的预测因素，为临床监测和管理提供依据。
研究人员回顾性收集了2020年1月至2024年6月在天津市人民医院（南开大学第一附属医院）连续接受ICI治疗的682例患者，随访截至2024年12月，经严格筛选后将83例确诊为ICI-LI的患者纳入分析。研究发现，ICI-LI总体发生率为12.17%，胆汁淤积型是最主要的损伤亚型（73.49%），其次是混合型（20.48%）和肝细胞型（6.02%）；肝功能参数的变化速率在不同亚型间呈现特征性差异；多因素分析显示NLR>3是6个月恢复不良的独立相关因素。这些发现为临床上识别高危患者、优化肝功能监测和个体化干预提供了重要线索。
为开展研究，研究人员基于天津市人民医院（南开大学第一附属医院）2020年1月至2024年6月接受ICI治疗的682例患者队列，经Roussel-Uclaf因果关系评估（Roussel-Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）评分≥3并排除其他病因后，最终纳入83例ICI-LI。肝损伤诊断依据不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）和药物性肝损伤网络（Drug-Induced Liver Injury Network，DILIN）标准；临床分型依据国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Sciences，CIOMS）推荐的R值（R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)），分为胆汁淤积型（R≤2）、肝细胞型（R≥5）和混合型（2
### 3.1 患者基线特征
通过回顾性队列分析发现，682例ICI治疗患者中83例发生ICI-LI，发生率12.17%。患者中位年龄61岁，男性占66.27%；最常见恶性肿瘤为肺癌（48.19%），其次为食管癌和结肠癌；最常用ICI为替雷利珠单抗（45.78%），其次为卡瑞利珠单抗和信迪利单抗。严重程度以1级最常见（62.65%），2级占19.28%，3级占15.66%，4级占2.41%。7例有肝硬化或慢性病毒性肝炎病史。23例既往化疗期间肝功能正常、仅在接受ICI后出现肝损伤，为ICI的贡献提供了时序证据。
### 3.2 ICI-LI的临床特征
根据R值分型，胆汁淤积型61例（73.49%），混合型17例（20.48%），肝细胞型5例（6.02%）。三组在基线ALP、GGT、TBIL以及峰值ALT、AST、ALP方面差异有统计学意义。96.39%的患者接受ICI联合其他抗肿瘤药物，最常见联合铂类（62.65%）、紫杉醇（36.15%）和贝伐珠单抗（33.73%），但联合用药类型与损伤类型无显著相关。该结果提示以PD-1/PD-L1抑制剂为主体的治疗背景下，胆汁淤积型肝损伤更为常见。
### 3.3 ICI-LI的分级与临床特征分析
按CTCAE v5.0和DILIN分级，胆汁淤积型中1级40例、2级12例、3级8例、4级1例；混合型中1级10例、2级3例、3级4例；肝细胞型中1级2例、2级1例、3级1例、4级1例。因4级仅2例且无5级，将3-5级合并为“重度及以上”。Fisher确切检验显示，不同损伤类型在严重度分布中无显著差异，基线ALT、AST、ALP、GGT在严重度组间也无显著差异，但基线肝酶中位数随严重程度升高呈升高趋势。
### 3.4 临床参数在ICI-LI进展过程中的变化速率分析
计算各指标从基线至峰值的改变量（Δ）和每日变化速率（Δ/T）后发现，肝细胞型ALT升高幅度最大且速率最快，为混合型的3.5倍、胆汁淤积型的69.3倍，AST升高速率亦显著最快；胆汁淤积型ALP升高幅度显著大于其他两型，但速率相对缓慢；混合型ALT升高幅度与肝细胞型相当但速率显著减慢。因此，可通过ALT升高速率区分混合型与肝细胞型。
### 3.5 ICI-LI的药物治疗
83例中22.89%未接受药物干预而自发缓解，31.33%接受单药治疗（常用联苯双酯、甘草酸二铵、甲泼尼龙、熊去氧胆酸等），22.89%接受≥3种药物联合治疗，主要用于混合型和肝细胞型。所有3-4级患者至少接受两药联合治疗。无患者使用除糖皮质激素外的免疫抑制治疗。提示部分轻中度ICI-LI可能具有自限性，应避免过度治疗导致的额外肝损伤。
### 3.6 ICI-LI患者的肝功能恢复状态
80例完成随访，54例达到恢复或改善，26例恢复不良（17例持续异常、7例恶化、2例死亡）。单因素logistic回归显示年龄、峰值ALT、NLR>3与6个月恢复不良相关；多因素分析仅NLR>3保持独立相关（OR=10.917，95% CI 1.552-76.817，P=0.016）。ROC分析显示，连续NLR预测不良恢复的AUC=0.702，最佳截断值为2.955（取整为3），NLR>3的AUC=0.694。表明NLR>3是潜在的探索性预后标志物。
讨论部分指出，本队列以PD-1/PD-L1抑制剂为主（95.18%），这可能是胆汁淤积型高占比的原因，因为文献报道胆汁淤积模式与PD-1/PD-L1抑制剂相关，而肝细胞型更多与抗CTLA-4治疗相关。ICI-LI多发生于联合化疗/靶向治疗背景下，尽管经RUCAM评估并排除其他病因，仍难以完全归因于ICI单药。部分患者可自发缓解，提示需合理把握治疗强度。NLR作为系统性免疫炎症指标，与不良恢复相关，但样本量小、置信区间宽，结论为探索性，需更大规模多中心前瞻性研究验证。
总之，本研究系统分析了ICI-LI的临床特征、治疗策略和结局，并探索了潜在预测生物标志物。结果显示，在接受含PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者中，胆汁淤积型肝损伤是主要亚型；肝功能参数的变化速率在不同亚型间具有特征性；NLR>3值得进一步研究作为ICI-LI恢复不良的潜在探索性生物标志物。这些结果可为接受基于ICI治疗患者的肝损伤监测和管理提供参考。
