真实世界中国心力衰竭患者接受非奈利酮治疗的临床结局与安全性：一项单中心回顾性观察研究

《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Clinical outcomes and safety of finerenone in patients with heart failure: a real-world observational study in China

　　

目的：非奈利酮（finerenone）是一种高选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（mineralocorticoid receptor antagonist, MRA），但真实世界临床实践中其用于心力衰竭（heart failure, HF）患者的数据仍有限。本研究评估HF患者接受非奈利酮治疗期间观察到的纵向临床变化和安全性结局。方法：本单中心回顾性观察研究连续纳入2023年8月至2024年5月在中国上海同济医院诊断为HF并接受加用非奈利酮治疗的患者。所有患者均在标准治疗基础上加用非奈利酮。对射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF）和射血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）患者进行亚组分析。记录不良事件，包括HF再住院、因急性HF门诊就诊和利尿剂剂量上调。还收集实验室和心脏功能标志物。结果：共纳入73例患者。随访期间观察到心脏结构、舒张功能、生物标志物水平和症状状态的有利纵向变化。左心房内径（left atrial diameter, LAD）从50降至48 mm，E/e’比值从10.65降至8.20，12个月时N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）下降67.47%（P < 0.001）。纽约心脏协会（New York Heart Association, NYHA）功能分级分布随时间向较低症状负担迁移，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）轻度升高。无患者因不良事件停用非奈利酮。结论：在真实世界临床实践中，非奈利酮与HF患者有利的临床和安全性特征相关，HFrEF、HFmrEF和HFpEF亚组特征相似。需要未来更大样本、多中心随机对照试验验证这些观察。

研究背景：HF是多种心血管疾病的严重终末阶段，已成为全球重要公共卫生问题。中国≥35岁人群HF患病率为1.3%，患者超过1000万，且随人口老龄化而增加。尽管血管紧张素受体-脑钠肽酶抑制剂（angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）等药物及器械治疗取得进展，HF患者预后仍差，5年生存率仅约50%，再住院率和死亡率高，给医疗系统带来沉重负担。第一代甾体MRA螺内酯和第二代MRA依普利酮可显著降低HFrEF患者死亡率和住院风险，并获得指南支持；但其在HFmrEF和HFpEF中的疗效仍不明确，TOPCAT研究虽受批评，仍使指南对HFmrEF/HFpEF患者使用MRA持保守态度。非奈利酮是新型非甾体MRA，2021年在美国、2022年在欧盟和中国获批用于2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）相关慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）。与传统甾体MRA相比，非奈利酮受体选择性更高，理化性质不同，在心、肾分布更均衡。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验证实非奈利酮可降低尿白蛋白/肌酐比值、延缓肾功能丧失并显著减少新发HF事件；预设亚组分析显示无论是否合并HF均可带来一致临床获益。2024年FINEARTS-HF研究显示，在LVEF≥40%的HF患者中，非奈利酮显著降低HF恶化与心血管死亡复合终点风险，并显著改善患者报告的堪萨斯城心肌病问卷（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ）评分，为HFmrEF/HFpEF治疗提供新希望；因此非奈利酮于2025年在美国、加拿大和日本获批用于HFmrEF和HFpEF管理。然而，该新HF适应证目前几乎完全由非中国数据支持，中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）尚未批准该适应证。中国与瑞典患者比较显示，中国住院HF患者更年轻、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker, ARB）和β受体阻滞剂使用更少，合并症谱不同；年龄校正后短期预后大致相似。这些表型和治疗差异使包括非奈利酮试验在内的HF试验数据外推至中国患者存在不确定性，尤其涉及背景治疗、年龄分布、缺血负担和生物标志物谱。随机对照试验结果虽令人鼓舞，但非奈利酮在真实世界HF患者中的应用数据仍有限。真实世界研究可反映复杂合并症、多药治疗和不同治疗依从性条件下的实际疗效与安全性，是随机对照试验证据的重要补充。鉴于HF常合并CKD和T2D，非奈利酮在真实临床实践中的疗效和安全性亟需进一步验证。因此，研究人员开展本研究，描述常规临床实践中接受非奈利酮的HF患者临床特征、纵向变化和安全结局，提供中国HF患者使用非奈利酮的描述性真实世界数据。

研究人员开展的是单中心、回顾性观察研究，连续纳入中国上海同济医院心内科2023年8月至2024年5月诊断HF并加用非奈利酮的患者，要求年龄≥18岁、接受标准治疗、规律随访至少12个月；排除合用强细胞色素P450 3A4（cytochrome P450 3A4, CYP3A4）抑制剂、基线血清钾（sK⁺）>5.0 mmol/L、基线估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<25 mL/min/1.73 m²或血流动力学不稳定的急性HF患者。研究得出，在真实世界临床实践中非奈利酮与HF患者有利的临床和安全性特征相关，HFrEF、HFmrEF和HFpEF亚组特征相似；其意义在于补充中国HF患者使用非奈利酮的真实世界描述性证据，并为后续更大样本、多中心随机对照试验提供线索。

关键技术方法：单中心回顾性观察队列，连续纳入2023年8月至2024年5月上海同济医院心内科诊断HF并加用非奈利酮、随访≥12个月的患者（n=73）；从病历和临床数据库提取实验室指标、超声心动图、NYHA功能分级及不良事件；按HFrEF、HFmrEF和HFpEF进行亚组分析；重复测量数据采用广义估计方程分析，组间两两比较采用Bonferroni校正，超声缺失值不插补并采用available-case分析。

研究结果：患者特征（Characteristics of the patients）。基于单中心回顾性队列的基线资料描述，最终73例完成12个月随访患者纳入分析；其中25例（34.2%）因急性失代偿性HF住院并接受静脉袢利尿剂，临床和血流动力学稳定且无需进一步上调袢利尿剂后于出院前起始非奈利酮10 mg每日一次，部分患者在同次住院期间新启SGLT2i；其余48例（65.8%）来自门诊并同样起始10 mg每日一次。HFrEF患者因螺内酯不耐受（如男性乳房发育）及当地依普利酮不可及而换用非奈利酮；HFmrEF和HFpEF患者主要因合并CKD和/或T2D或临床医生针对持续HF症状而起始。中位年龄72岁，男性占65.8%；合并症负担重，冠心病68.5%、高血压65.8%、T2D 52.1%最常见。HFpEF占63.0%（46/73），HFmrEF占17.8%（13/73），HFrEF占19.2%（14/73）；总体心功能主要为NYHA II级（58.9%）和III级（41.1%）。基线中位NT-proBNP为1,496.85 pg/mL，提示总体人群HF失代偿风险高。基线平均eGFR为65.39±19.38 mL/min/1.73 m²，37%（27/73）患者eGFR≤60 mL/min/1.73 m²；基线平均sK⁺为3.90±0.45 mmol/L。背景治疗中，HFrEF患者接受肾素-血管紧张素系统抑制剂（renin-angiotensin system inhibitor, RASi；ARNI或ARB）和β受体阻滞剂并联用非奈利酮以替代不耐受的螺内酯；HFpEF患者主要针对冠心病和高血压接受RASi等治疗。总体RASi使用率86.3%、β受体阻滞剂52.1%、SGLT2i 53.4%、袢利尿剂64.4%。起始非奈利酮后，除根据容量状态和HF症状调整袢利尿剂[7例（9.6%）上调剂量]外，其他背景药物类别和剂量在12个月随访期间保持不变。

临床与超声心动图变化（Clinical and echocardiographic changes）。基于12个月纵向随访及重复测量分析，观察到心脏结构和舒张功能变化：LAD由50 mm降至6个月49 mm，并进一步降至12个月48 mm（P < 0.001）；E/e’比值由中位10.65降至6个月9.20、12个月8.20（P < 0.001），HFrEF、HFmrEF和HFpEF亚组呈相似趋势。NT-proBNP在治疗3个月时下降30.41%，随后持续下降；12个月末中位NT-proBNP降至689 pg/mL，较基线下降67.47%（P < 0.001）；三个LVEF亚组均观察到NT-proBNP下降，HFpEF为68.82%、HFmrEF为69.11%、HFrEF为54.55%。随访期间NYHA功能分级逐步向较低分级迁移，基线NYHA II级58.9%、III级41.1%；12个月时100%患者为NYHA I级（5.5%）或II级（94.5%）。总体LVEF轻度升高，但HFrEF（中位34.5%升至47.5%，+10.5%）和HFmrEF（中位42.0%升至48.0%，+5.0%）改善较HFpEF（中位63.0%升至64.5%，+1.0%）更明显。

不良事件（Adverse events）。基于治疗期间安全事件和实验室指标监测，无患者因不良事件停用非奈利酮，提示真实世界HF患者耐受性良好。8例（11.0%）因HF再入院，7例（9.6%）随访期间需上调利尿剂剂量。血压在治疗期间稳步下降，收缩压/舒张压由基线127.37±16.47/73.21±10.69 mmHg降至1个月121.01±13.50/68.82±8.34 mmHg（P < 0.001），随后各时间点保持稳定，12个月为120.84±12.67/68.78±7.79 mmHg；虽血压下降具统计学意义，但研究期间无因症状性低血压需停药事件，基线收缩压<100 mmHg者仅4例（5.5%），12个月随访时仍为4例，无低血压相关症状报告。sK⁺基线中位3.90 mmol/L，1个月升至4.20 mmol/L（P < 0.001），此后稳定在4.10–4.15 mmol/L平台；3例（4.1%）sK⁺≥5.0 mmol/L，无患者发生sK⁺>5.5 mmol/L的严重高钾血症；低钾血症（sK⁺<3.5 mmol/L）4例（5.5%）；无钾异常导致停药或住院。eGFR中位值在治疗早期3个月短暂轻度降至63.30 mL/min/1.73 m²，与基线67.30 mL/min/1.73 m²无显著差异（P > 0.999）；随后恢复，12个月升至70.10 mL/min/1.73 m²，显著高于3个月（P=0.003），与基线无显著差异（P=0.160）。eGFR较基线下降>30%者在1、3、6、9、12个月分别为3例（4.2%）、2例（2.8%）、5例（6.8%）、3例（4.5%）、1例（1.4%），多数为短暂下降且未导致永久停用非奈利酮。

讨论总结：讨论指出，12个月随访中接受非奈利酮患者NT-proBNP、NYHA分级和超声心动图参数呈有利纵向变化；但单臂观察设计及纳入近期急性HF恢复期患者，使这些发现应解释为关联而非因果治疗效应。NT-proBNP大幅下降需谨慎解读：25例（34.2%）因急性失代偿性HF住院，在静脉袢利尿剂稳定容量状态后起始非奈利酮，急性失代偿时利钠肽水平急升，后续下降部分反映出院后血流动力学恢复和急性减容；部分住院患者同次新启SGLT2i，背景RASi和β受体阻滞剂保持稳定剂量，仅袢利尿剂按容量调整，因此NT-proBNP显著下降可能为急性失代偿缓解、SGLT2i及背景治疗协同减负荷的综合效应，而非非奈利酮孤立药理作用；生物学上该下降反映心肌壁应力减轻和神经激素激活减弱，并与FINEARTS-HF一致；ARTS-HF显示HFrEF中非奈利酮90天NT-proBNP降低>30%非劣于依普利酮，ARTS系列显示其与传统MRA对NT-proBNP效果相当且安全性更好。E/e’改善主要在HFpEF/HFmrEF亚组，反映左室充盈压降低，类似Aldo-DHF中螺内酯改善舒张功能；螺内酯HFpEF汇总分析支持超声结构和功能尤其E/e’的有利影响；机制上，临床前HFpEF模型显示非奈利酮可缓解舒张功能障碍和改善心脏灌注，冠脉结扎大鼠HF模型中较依普利酮更有效改善左室功能。NYHA向低分级迁移需考虑单臂非盲临床中观察者和期望偏倚及完成12个月随访者的幸存者偏倚；随机FINEARTS-HF采用标准化、安慰剂校正KCCQ显示症状获益，而未校正NYHA观察不能直接与盲法试验比较，仅视为常规实践描述性轨迹。2025年回顾性研究进一步提示T2D患者中非奈利酮可能较传统MRA具有更优心血管保护作用，但仍需前瞻性验证。HFpEF占HF半数以上，5年生存率与HFrEF无显著差异，治疗选择有限，非奈利酮带来新希望；HFpEF亚组NT-proBNP、NYHA和超声参数变化与Aldo-DHF一致，方向与FINEARTS-HF大体一致，但研究设计和人群差异限制直接比较。HFrEF亚组中位LVEF升高+10.5%需谨慎解释，可能反映小样本、近期急性失代偿后功能恢复及背景四联治疗（如ARNI和SGLT2i）累计重构获益，而非非奈利酮单独药理效应；HFrEF中对螺内酯不耐受患者的非奈利酮试验正在进行（NCT06033950），本研究支持进一步研究。安全性方面，结果与FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF一致，真实世界耐受良好且无因不良事件停药；高钾血症发生率低于随机对照试验，可能与SGLT2i使用率较高（53.4%）有关，SGLT2i促钾排泄可部分抵消非奈利酮升钾作用；eGFR早期短暂轻度下降后恢复与MRA诱导的肾内压适应调节一致，可能涉及长期肾保护；FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD显示明确肾保护；非甾体结构赋予更高受体选择性和不同组织分布。局限性包括单中心观察设计和小样本限制外推，仅纳入完成12个月随访者可能产生选择偏倚和幸存者偏倚，约三分之一患者近期因急性失代偿性HF住院且部分改善可能反映急性期后恢复和背景治疗优化，NYHA和超声测量非盲法不能排除观察者偏倚，缺乏对照组无法判断非奈利酮独立效应。

研究结论（翻译）：在该真实世界观察队列中，非奈利酮治疗与NT-proBNP水平、NYHA功能分级及部分超声心动图参数的有利纵向变化相关，并具有可接受的安全性特征。鉴于观察性设计且缺乏对照组，不能进行因果推断。需要更大规模前瞻性对照研究确认这些发现。