《Frontiers in Immunology》：Longitudinal changes in type 2 and Aspergillus-specific biomarkers during omalizumab therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis: a 36-week study in Chinese patients
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背景：变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是一种由对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）过敏引起的严重2型炎症性气道疾病。尽管奥马珠单抗已被用作ABPA的辅助治疗，但在治疗期间2型炎症和曲霉特异性生物标志物的纵向变化仍未完全阐明。目的：评估ABPA
背景：变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是一种由对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）过敏引起的严重2型炎症性气道疾病。尽管奥马珠单抗已被用作ABPA的辅助治疗，但在治疗期间2型炎症和曲霉特异性生物标志物的纵向变化仍未完全阐明。目的：评估ABPA患者在奥马珠单抗治疗期间的临床结局和生物标志物的纵向变化。方法：研究人员回顾性研究了15例接受奥马珠单抗600 mg每4周一次治疗并随访36周的成人ABPA患者。在基线、第12周和第36周评估临床结局，包括肺功能、呼出一氧化氮分数（FeNO）、血嗜酸性粒细胞计数和口服糖皮质激素（OCS）使用情况。进行了总IgE、烟曲霉特异性IgE和IgG4、胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）、IL-4、IL-5和IL-13的连续测量。采用Friedman检验分析纵向变化，并对多重检验计算错误发现率（FDR）校正后的q值。结果：奥马珠单抗治疗与OCS剂量、FeNO、血嗜酸性粒细胞、TARC、IL-4、IL-5和IL-13的降低相关（所有总体P<0.001，FDR q<0.001）。至第36周，OCS剂量中位数从15.0降至0 mg/天，FeNO从43.0降至22.0 ppb，嗜酸性粒细胞从0.58降至0.06×109/L。个体轨迹主要为下降趋势，根据标志物不同，80.0%–100%的参与者呈单调下降。PEF显著升高，而FEV1的升高无统计学意义。烟曲霉特异性IgE和IgG4下降，而总IgE未显示持续下降。未检测到总IgE与TARC或所测细胞因子之间的显著关联（所有名义P≥0.062；所有FDR q≥0.482）。未观察到严重的治疗相关不良事件。结论：在这个真实世界的ABPA队列中，奥马珠单抗治疗与糖皮质激素减量以及多种2型相关生物标志物在36周内的平行下降相关。这些纵向的临床和生物标志物谱提供了更详细的治疗相关变化图像，并为前瞻性评估其临床相关性奠定了基础。
研究背景与科学问题
变应性支气管肺曲霉病（Allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA）是一种由对烟曲霉（Aspergillus fumigatus）过敏反应引起的慢性气道炎症性疾病，常发生于哮喘或囊性纤维化患者。若未能及时治疗，可导致反复急性加重、黏液栓形成以及进行性的结构性肺损伤如支气管扩张。长期以来，全身性糖皮质激素是其治疗的基石，虽能有效控制急性期症状，但长期使用会带来众所周知的并发症。此外，相当比例的患者在激素减量或停药后复发，形成依赖模式。抗真菌药物如伊曲康唑和伏立康唑虽可减少真菌负荷，但受限于副作用、药物相互作用及耐药性的产生。因此，仍有大量ABPA患者病情控制不佳或承受治疗带来的长期毒性。近年来，生物制剂为ABPA管理开辟了新途径，其中奥马珠单抗（omalizumab），一种针对免疫球蛋白E（IgE）的重组人源化单克隆抗体，引起了特别关注。已有病例报告和小规模研究提示奥马珠单抗可减少急性加重、改善症状并允许糖皮质激素减量，但其伴随临床获益的生物标志物变化特征仍不完整。现有研究多侧重于急性加重、肺功能和激素用量，关于纵向生物标志物数据的研究有限且异质性较大。因此，本研究旨在系统评估中国ABPA患者在接受奥马珠单抗治疗过程中，2型炎症生物标志物及曲霉特异性免疫标志物的动态变化，以更全面地描述治疗相关的改变。
研究方法概述
这是一项回顾性真实世界队列研究，在中国山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）变态反应科和呼吸科开展。研究纳入2024年10月至2025年10月期间连续收治的符合修订版国际人类与动物真菌学会（ISHAM）诊断标准的ABPA成年患者，共15例。所有患者均接受固定剂量奥马珠单抗600 mg皮下注射、每4周一次的方案。临床及实验室评估在基线（第0周）、第12周和第36周进行，包括肺功能参数、呼出一氧化氮分数（FeNO）、外周血嗜酸性粒细胞计数、口服糖皮质激素（OCS）剂量，以及血清总IgE、烟曲霉特异性IgE（m3-sIgE）和IgG4（sIgG4）、胸腺活化调节趋化因子（TARC/CCL17）、白细胞介素-4（IL-4）、IL-5和IL-13的连续测量。统计方面采用Friedman检验评估纵向变化，并通过Benjamini-Hochberg法对12个纵向结局进行错误发现率（FDR）校正，同时进行了Spearman秩相关分析。
研究结果
临床结局与肺功能
奥马珠单抗治疗后，多项疾病相关临床指标得到改善。口服糖皮质激素（OCS）日剂量中位数从基线的15.0 mg降至第12周的7.5 mg，并在第36周进一步降至0 mg，整体纵向变化经FDR校正后具有统计学显著性。FeNO水平也从中位数43.0 ppb降至第36周的22.0 ppb。肺功能方面，呼气峰流速（PEF）占预计值百分比显著增加，从基线的72.0%升至第36周的76.0%。然而，第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比虽有数值上升，但未达到统计学显著性。
2型相关生物标志物的纵向变化
循环中的2型相关生物标志物在随访期间均呈下降趋势。血嗜酸性粒细胞计数中位数从0.58×109/L降至0.06×109/L；TARC中位数从1443.4 pg/mL降至723.1 pg/mL；IL-4从5.67 pg/mL降至2.23 pg/mL；IL-5从10.43 pg/mL降至6.21 pg/mL；IL-13从9.77 pg/mL降至5.87 pg/mL。所有五种标志物的整体纵向变化经FDR校正后均具有高度统计学显著性。在个体层面，所有15名参与者的第36周FeNO、嗜酸性粒细胞、TARC、IL-4、IL-5和IL-13值均低于基线，但并非全部呈现严格单调下降，其中80.0%至100%的参与者表现出单调递减趋势。
曲霉特异性生物标志物的纵向变化
总IgE中位数从基线的1112.0 kU/L在第12周增至1165.5 kU/L，并在第36周维持在1160.0 kU/L，整体纵向差异显著。相比之下，烟曲霉特异性IgG4呈进行性下降，从基线的385.2 mgA/L降至第36周的320.4 mgA/L。烟曲霉特异性IgE的下降幅度较小，从19.6 kUA/L降至18.5 kUA/L，但整体变化经FDR校正后仍具显著性。Spearman相关分析显示，在基线、第12周或第36周，总IgE与TARC、IL-4、IL-5或IL-13之间均无统计学显著关联，其基线至第36周的变化量之间亦无显著相关性。
讨论与结论
本研究发现，在36周的真实世界观察期内，奥马珠单抗治疗与中国ABPA患者的糖皮质激素减量、PEF改善以及多种2型相关生物标志物的平行下降相关。这些变化伴随着OCS的逐步减停，且个体数据显示下降趋势不仅局限于队列中位数，多数参与者呈现单调递减，揭示了群体汇总数据可能掩盖的个体内变异。总IgE呈现出不同的轨迹——初始升高并维持于基线附近，这与部分既往研究结果一致，可能受到奥马珠单抗-IgE复合物形成的影响。曲霉特异性IgG4的下降提示抗原刺激强度或背景治疗可能发生变化，而特异性IgE的下降较为温和。PEF的改善与FEV1的非显著升高形成了对比，可能与基线气道阻塞程度及结构性改变有关。研究局限性包括回顾性单中心设计、样本量较小、缺乏对照组、无法区分奥马珠单抗与OCS减量的独立效应，以及缺少非应答者数据限制了预测价值评估。尽管如此，这些联合的临床、炎症和曲霉特异性抗体谱为治疗相关变化的表征增添了纵向证据。
研究结论
在中国ABPA患者中，36周的奥马珠单抗治疗与糖皮质激素减量、PEF改善以及多种2型相关生物标志物的平行下降相关。这些联合的临床、炎症和曲霉特异性抗体谱为治疗相关变化的表征增添了纵向证据。这些发现为开展前瞻性研究以阐明个体生物标志物轨迹的临床相关性提供了基础。
