基于ASME V&V 40风险知情可信度框架的肋骨骨板有限元仿真：ASTM F382四点弯曲测试应用案例研究

《Frontiers in Bioengineering and Biotechnology》：Risk-informed credibility goals for finite element simulation of rib bone plates: a case study in applying ASME V&V 40 to ASTM F382 testing

　　

摘要：引言：尽管计算建模与仿真（Computational Modeling and Simulation, CM&S）在医疗器械设计与监管审批过程中具有作为关键证据的重要潜力，但确立其结果的可信度仍至关重要。本研究提供了一个将ASME V&V 40风险知情框架应用于肋骨骨板四点弯曲性能评价的案例研究。方法：研究人员为一种III类肋骨骨板建立了两个不同的使用背景（Contexts of Use, COUs）。COU 1（设计变更）将CM&S作为设计变更（增加孔数）的独立证据，对应高-中等（High-Medium）模型风险；相反，COU 2（产品线扩展）将CM&S作为产品线扩展（改变弯曲形状）的补充证据，对应中-中等（Medium-Medium）模型风险。为满足与各COU相称的可信度要求，研究人员系统开展了数值代码验证（Numerical Code Verification, NCV）、计算验证（离散化误差与求解器误差）、敏感性分析、不确定性量化（Uncertainty Quantification, UQ），并利用ASTM F382台架试验对有限元分析（Finite Element Analysis, FEA）模型进行确认。结果：验证活动证实数值稳定性，NCV误差为0.704%。确认结果表明，FE模型与实验四点弯曲结果在5%误差范围内一致。对于弯曲刚度等关键关注量，确认度量（|E|/U_val < 1）进一步支持模型在所述使用背景下的充分性。讨论：因此，在COU 1中，当所关注问题（Question of Interest, QOI）为增加孔数是否会降低性能时，模型预测影响可忽略（<0.2%），说明CM&S可支持此类设计变更的监管决策；由于该预测未伴随扩展构型的物理测试，实验确认可提供补充证据。在COU 2中，当QOI为模型能否预测新的预塑形形状性能时，误差处于为该COU设定的10%阈值内，支持将该模型用作补充证据。本案例研究展示了一种依据风险界定CM&S作用并裁剪相应验证、确认与不确定性量化（Verification, Validation, and Uncertainty Quantification, VVUQ）活动，以确保提交医疗器械监管数据可信度的方法。

研究背景与问题：计算建模与仿真（CM&S），尤其有限元分析（FEA），已成为医疗器械设计、开发和监管审批过程中不可或缺的工具。在骨科植入物领域，FEA被广泛用于评价力学性能和预测潜在失效模式。肋骨骨折是创伤严重程度的重要指标，其手术治疗日益受到关注；预塑形板较术中塑形板更受青睐，因为术中手动弯折不仅延长手术，还可能引入微裂纹或残余应力而损害植入物力学完整性。此类器械被美国食品药品监督管理局（FDA）和韩国食品医药品安全处（MFDS）等监管机构归类为III类，市场批准需要严格性能数据，通常采用ASTM F382规定的四点弯曲试验评价金属骨板力学性能。当前监管科学强调将高质量计算数据提升为关键证据，但CM&S结果要被接受为物理试验的有效替代或补充，确立可信度至为关键。ASME V&V 40提供基于风险的框架，将验证与确认（V&V）活动的严格程度与模型风险相联系；模型风险由模型影响（Model Influence）和决策后果（Decision Consequence）共同决定。既有骨科器械基准研究多关注单一使用背景（COU），对于同一计算模型承担多个监管角色、模型影响不同但决策后果相当时，可信度活动应如何缩放和裁剪，仍缺乏探讨；在MFDS监管背景下，风险知情可信度缩放的实践指导亦有限。为此，研究人员将ASME V&V 40框架应用于既往已发表V&V案例未涉及的III类创伤器械肋骨骨板，在单一连贯研究中设置两个COU：COU 1以CM&S作为设计变更（增加孔数）的独立证据，对应高模型影响与中等决策后果，即高-中等模型风险；COU 2以同一经确认模型作为产品线扩展（改变弯曲形状）的补充证据，对应中等模型影响与中等决策后果，即中-中等模型风险。通过并排对比两个COU的VVUQ要求与结果，研究展示风险知情可信度活动如何裁剪，并为医疗器械监管数据可信度提供方法学参考；原文同时指出，所建立可信度仅适用于钛肋骨骨板、ASTM F382四点弯曲构型及本研究确认的骨板族几何范围，超出该适用域需额外可信度活动。

研究设计与意义：研究人员按照ASME V&V 40-2018建立医疗器械计算模型可信度评估框架，先定义QOI和COU，再进行模型风险评估和可信度因子分级。COU 1中CM&S为设计变更的独立证据，模拟已确认既有设计的修改设计而不增加物理测试；COU 2中CM&S为产品线扩展与验证的补充证据，对预塑形8孔板同时进行台架试验与模型预测并交叉比较，最终监管决策主要依赖实验数据。由于两个COU针对同一III类器械，决策后果均定为中等，模型影响分别设为高和中，从而区分总体模型风险。研究人员指出ASME V&V 40的可信度等级具有层级性，高层级活动固有满足低层级要求，因此采用按较高风险COU（高-中等）校准的单一可信度框架同时覆盖两个COU，并按各自模型风险设定输出比较接受准则。该研究的意义在于展示同一经确认模型如何在具有不同监管风险水平的多COU中开展差异化VVUQ，并为III类创伤器械的CM&S监管应用提供案例。

关键技术方法：研究人员定义QOI/COU并开展模型风险评估，按ASME V&V 40评价23个可信度因子并设定分级目标；开展数值代码验证（NCV）、计算验证（离散化误差、数值求解器误差和使用误差）、分析建模参数与模型输入参数敏感性分析、基于试验设计的拉丁超立方抽样（LHS）蒙特卡洛不确定性量化（UQ，n=30），并按ASTM F382对国内商用8孔肋骨骨板开展四点静态弯曲实验，共5个样本，1个因固定端滑移排除，有效n=4，实验为单中心；采用I级和II级比较进行确认，并以|E|/U_val及E/D等指标评价模型可接受性。

研究结果：3.1 验证活动（Verification activities）：通过代码验证与计算验证，讨论部分报告NCV最大正应力误差为0.704%；离散化误差验证对1 mm至0.25 mm五种网格开展收敛研究，综合考虑精度与计算时间后选择0.3 mm，和相邻网格相比最大等效应力变化为0.71%与?0.57%，反力变化为?0.33%与0.00%，表明所选网格下收敛行为稳定。3.2 确认活动（Validation activities）：研究人员围绕建模参数、输入参数、UQ和实验比较器开展确认相关分析。3.2.1 分析建模参数敏感性分析结果（Results of sensitivity analysis of analysis modeling parameters）：通过比较不同单元类型、阶次和摩擦系数对QOI的影响，发现线性四面体单元较实验均值高估QOI可达17%，线性六面体偏差为4%–9%，二次四面体和二次六面体在全部QOI上约2%–5%偏差并处于5%接受阈值内，故选用二次四面体；摩擦系数0.05–0.3范围内QOI随系数增大而增加，0.1时最接近实验值（偏差2%–5%），被设为基线。3.2.2 模型输入参数敏感性分析结果（Results of sensitivity analysis of model input parameters）：对弹性模量（E）、中心跨（a）和加载跨（h）施加±0.1%扰动，发现h对全部QOI影响最主导；弯曲刚度对h、E、a的变化率约为0.25%、0.10%、0.07%，h敏感性约为E的2.5倍、a的3.6倍；屈服力和10 mm位移力也以h影响最大，最大变化率约0.15%和0.16%；故三者均纳入后续UQ。3.2.3 不确定性量化（Uncertainty quantification）：基于LHS生成30个设计点并进行FEA，输入不确定性以30次模拟结果标准差表示；沿0.5–10 mm载荷-位移曲线，最大输入不确定性为2 mm位移处1.90 N，0.5 mm和10 mm处分别为0.54 N和0.88 N；n=10、20、30的QOI均值预测一致，最终采用n=30。3.2.4 实验比较器（Experimental comparator）：试验前用卡尺测量样本关键几何尺寸，得到中心跨a=19.0±0.2 mm、加载跨h=16.0±0.2 mm，测量标准差用于定义输入参数变异。3.3 等效性比较（Equivalency comparison）：通过I级和II级比较评价模型与实验的一致性。3.3.1 I级等效性比较（Level I equivalency comparison）：以名义输入参数的FEA与4个有效台架试验平均QOI比较，所有QOI误差均在5%以内；载荷-位移曲线在初始弹性区接近，在后屈服塑性区存在差异，FEA数据相对实验95%置信区间处于可接受范围。3.3.2 II级等效性比较（Level II equivalency comparison）：基于30次LHS模拟均值量化模型形式误差和确认不确定性；E/D分别为弯曲刚度2.19%、屈服力2.84%、弯曲结构刚度2.18%、弯曲强度2.84%，10 mm位移力为?4.74%，均处于5%目标内；关键力学性能如弯曲刚度、屈服力和弯曲结构刚度的|E|/U_val分别为0.689、0.865和0.689，小于1，支持模型在所述COU和所考虑不确定性模型下的充分性；弯曲强度（1.177）和10 mm位移力（2.248）的|E|/U_val大于1，说明其计算误差大于不确定性噪声带但可量化，因E/D绝对误差率仍在5%内，总体预测性能判为可接受；位移依赖分析显示塑性区E/D负误差最大约7%，E/U_val快速下降，原文将其与双线性材料模型限制相联系。3.4 COU 1（QOI 1）：设计变更（孔数增加）（COU 1 (QOI 1): design change (increased hole count)）：基于已确认Flat 8H模型模拟10孔和12孔板，按ASTM F382固定中心跨和加载跨，仅改变板总长度；与8孔模型归一化比较，弯曲刚度、弯曲结构刚度和10 mm位移力随孔数增加变化在0.05%以内，屈服力和弯曲强度仅增加小于0.2%，三种设计载荷-位移曲线在弹性和塑性区几乎重叠，模型预测固定跨四点弯曲下孔数（长度）增加不降低关键力学性能；原文强调10孔和12孔未做物理台架测试，该结果为模型预测趋势而非实验确认的等效性，实验确认可补充证据。3.5 COU 2（QOI 2）：产品线扩展（预塑形形状）（COU 2 (QOI 2): product line extension (pre-contoured shapes)）：针对凸形8孔和凹形8孔预塑形板，各测试5个样本共10个，并在已验证Flat 8H框架下模拟；将CM&S结果与台架试验交叉比较，所有QOI包括弯曲刚度和屈服力的模拟误差均在COU 2设定的10%阈值内（讨论部分称最大7%），支持该模型作为中模型影响的补充证据，并表明模型可在同一8孔产品族内预测预塑形和定位方向变化下的力学性能。

讨论总结与研究结论翻译：讨论指出，本研究在既有脊柱植入物端到端V&V案例多聚焦单一COU的基础上，展示同一经确认模型如何在两个不同COU中按高-中等和中-中等模型风险裁剪VVUQ活动，并说明CM&S可用于III类创伤器械监管审批；但可信度声明限于钛肋骨骨板、ASTM F382四点弯曲加载构型及确认骨板族类似几何。验证中NCV误差低（0.704%），0.3 mm网格下离散化收敛稳定且与相邻网格偏差低于1%；建模参数敏感性显示线性单元可高估刚度达17%，二次四面体精度较高，讨论将此与Cifuentes and Kalbag的基础研究及Baumann et al.对骨科植入物网格报告标准的强调相联系。确认中弯曲刚度和屈服力等弹性区QOI的E/D低于约2.9%，且关键QOI的|E|/U_val<1；5%阈值对应ASME V&V 40-2018下与模型风险相称的严格度，并非普适值；所选用QOI既符合ASTM标准，也与临床失效模式直接相关，可靠预测弯曲刚度和屈服强度对防止呼吸、咳嗽生理载荷下硬件失效及保障骨愈合力学稳定重要。塑性区E/D最大约?7%，弯曲强度和10 mm位移力出现|E|/U_val>1，原文分别归因于双线性材料模型对Titanium Grade 4应变硬化行为的简化，以及弯曲强度按Ph/2计算时h=16 mm使比较误差相对屈服力放大八倍而确认不确定性未同比放大；虽然E/D可接受，但|E|/U_val>1提示未来可改进预测精度。COU 1中孔数增加对力学性能影响小于0.2%，因ASTM F382按滚轮间局部区域定义跨距而非板总长；但该结论依赖从Flat 8H外推，10孔和12孔无物理台架测试，仅为模型预测趋势，若要作为此类设计变更的独立监管证据，需实验确认。COU 2中预塑形形状预测误差小于10%（最大7%），支持其作为中-中等模型风险的补充证据；但适用性限于当前确认域，超出至显著不同孔数或复杂截面等更广设计变更需额外确认。采用按较高风险COU校准的单一框架，是因为ASME V&V 40分级具层级性；若单独处理COU 2，若干不确定性相关因子可分级更低。局限包括：双线性材料模型降低塑性区精度；数值不确定性未量化并在公式中设u_num=0，未采用GCI或Richardson外推，报告确认不确定性可能被低估，此假设与“Discretization Error”b级一致；螺纹几何简化可能限制应力集中或复杂接触外推；实验为单中心、每条件n=4，统计功效有限，不能表征实验室间变异或证明建模重现性，可信度因子“Quantity of Test Samples”和“Quantity of Test Conditions”分别赋较低分级；未来需多中心研究验证重现性。研究结论翻译：因此，在COU 1中，当QOI为增加孔数是否降低性能时，模型预测影响可忽略（<0.2%），说明CM&S可支持此类设计变更的监管决策；由于该预测未伴随扩展构型的物理测试，实验确认可提供补充证据。在COU 2中，当QOI为模型能否预测新的预塑形形状性能时，误差处于为该COU设定的10%阈值内，支持将该模型用作补充证据。本案例研究展示了一种依据风险界定CM&S作用并裁剪相应VVUQ活动以确保提交医疗器械监管数据可信度的方法。鉴于样本量有限（n=4）和单中心实验设计，关于模型可信度和监管适用性的结论现阶段应视为初步，需更大数据集和多中心测试提供更强证据；此处展示的风险知情方法可能为患者特异性植入物（PSI）和增材制造器械等传统物理测试常不切实际的领域提供方法学启示，但更广应用仍待研究，不应视为本工作已确立的结论。