嗜神经疱疹病毒作为大脑衰老的加速剂：潜伏与再激活在神经退行性病变中的作用

《Virology》：Neurotropic Herpesviruses as Accelerators of Brain Aging: The Role of Latency and Reactivation in Neurodegeneration

　　

**摘要**

嗜神经疱疹病毒在人类神经系统中建立终生潜伏感染。传统观点认为这些病毒要么是无害的潜伏感染，要么是罕见的急性脑炎病因，但越来越多的证据表明，这些病毒在一生中会反复发生亚临床再激活。本综述总结了该领域的最新进展，并提出"多打击病毒再激活模型"，该模型认为反复的沉默再激活事件作为累积性生物应激源，加速大脑衰老。我们描述了一个自我强化的循环：与年龄相关的免疫衰老损害了对病毒潜伏的控制，导致反复的亚临床再激活、慢性神经炎症、细胞衰老以及中枢神经系统稳态的进行性破坏。反复的主机-病毒相互作用并非直接导致神经退行性疾病，而是逐渐削弱大脑的韧性，促进包括淀粉样蛋白-β、tau蛋白、α-突触核蛋白和TDP-43在内的致病性蛋白聚集体积累。当终生病毒再激活的累积负担超过衰老大脑维持稳态的能力时，临床神经退行性变即显现出来。认识到疱疹病毒是大脑衰老的可调节驱动因素，将亚临床病毒再激活确定为预防认知衰退的关键治疗靶点。

**引言**

神经退行性疾病（NDs），包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）、额颞叶痴呆（FTD）和多发性硬化（MS），以及前驱期、未诊断和痴呆样神经认知状况，由于预期寿命延长和人口老龄化，代表着日益增长的全球健康负担1, 2, 3。这些疾病以进行性神经元功能障碍和丧失为特征，导致认知、运动和行为的损害，严重影响生活质量4, 5, 6。尽管经过数十年的研究，启动和驱动神经退行变的确切机制仍未被完全理解。传统的非感染性假说主要关注蛋白聚集体、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和遗传易感性7, 8。然而，这些机制本身并不能完全解释疾病的异质性、进展速度的变异性，或缺乏强遗传风险因素的个体中出现神经退行性病变的现象。

在过去几十年中，感染性病原体已成为神经退行性过程的潜在贡献因素9, 10, 11。其中，嗜神经疱疹病毒因其独特的在神经系统中建立终生感染的能力而受到广泛关注。疱疹病毒感染了全球大部分人口，并在初次感染后终生持续存在12, 13, 14, 15, 16, 17。

尽管全球约64%的人口潜伏感染HSV-1，但只有其中一小部分人发展为阿尔茨海默病18, 19, 20。这表明HSV-1本身并非AD的主要病因，而是在易感个体中充当机会性协同因素或疾病修饰因子。反复的病毒活动与宿主遗传因素（如APOE epsilon-4等位基因）、宿主年龄和环境暴露协同作用，突破生理阈值并加速疾病发病21, 22。此外，生物学性别严重塑造了这一病理景观：女性约占所有阿尔茨海默病病例的三分之二，其终身风险显著高于男性23。先天和适应性免疫反应的性二态性，连同与年龄相关的内分泌变化（如绝经后雌激素下降），改变了对潜伏HSV-1的基线免疫控制，导致再激活频率、局部神经炎症和下游神经退行性风险的性别特异性差异24。与急性病毒感染不同，急性感染会被宿主免疫系统清除，而疱疹病毒在特定的细胞储存库中建立终生潜伏感染，并在感染个体的一生中保留周期性再激活的能力25, 26。数十年来，疱疹病毒潜伏被认为是一种生物学静息且临床沉默的感染阶段，其病理学意义有限。然而，越来越多的证据表明，潜伏性疱疹病毒感染积极地与宿主细胞通路相互作用，调节免疫监视，影响表观遗传调控，并改变细胞稳态，支持了潜伏是一种动态的宿主-病毒平衡而非被动休眠状态的概念27。

疱疹病毒与神经退行性变的关系传统上是在个体神经系统疾病的背景下进行调查的，特别是AD28, 29, 30。最近，疱疹病毒感染与其他神经退行性和神经炎症疾病之间的潜在关联也得到了报道，包括PD、MS和ALS31, 32, 33, 34, 35。尽管该领域的兴趣日益增长，但大部分现有证据仍为相关性或间接性的，且疱疹病毒感染与神经退行性过程之间的机制性联系仍知之甚少。

尽管越来越多的证据支持疱疹病毒感染与神经退行性疾病之间的关联，但确立其在疾病启动或进展中因果作用的确定性机制证据仍然有限。造成这种不确定性的原因之一是，许多研究主要侧重于检测病毒基因组或既往感染的血清学证据，而终生病毒持续性和亚临床再激活背后的动态生物学过程仍知之甚少。特别是，反复再激活事件对神经环境的影响及其对晚年神经退行性临床症状发展的潜在影响仍 largely 未被探索。然而，反复的病毒再激活事件可能通过一个相互关联的机制网络逐渐贡献于神经元损伤，包括慢性神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、突触功能障碍、血脑屏障破坏以及促进致病性蛋白聚集体形成36, 37。这种脆弱性可能在老龄化人群中加剧，因为免疫衰老和炎性衰老减弱了对潜伏病毒的免疫控制，增加了再激活的风险并延长了炎症反应38。

越来越多的证据支持这样一个观点：嗜神经疱疹病毒可能并非神经退行性疾病的直接致病因子，而是作为长期生物学修饰因子，加速衰老大脑中已经在进行的病理过程39。在这一框架中，潜伏和再激活可以被视为反复出现的生物学触发器，能够放大与神经退行性变相关的分子通路。这一视角将焦点从纯粹的感染中心假说转移到了一个更广泛的模型中，在该模型中，病毒持续性相互作用于衰老、宿主遗传、免疫功能障碍和环境因素，从而影响疾病易感性和进展。

本综述探讨了嗜神经疱疹病毒潜伏和再激活在加速大脑衰老和促进神经退行性变中的作用。我们讨论了神经病毒持续性的机制、驱动再激活的宿主和环境因素，以及反复感染启动或放大神经退行性级联反应的通路。我们进一步综合了跨主要神经退行性疾病证据，并提出一个整合的概念框架，将疱疹病毒再激活生物学与大脑衰老和疾病进展联系起来。

**章节摘要**

**嗜神经和神经侵袭性疱疹病毒**

疱疹病毒科有多个成员表现出明显的嗜神经性，包括单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、单纯疱疹病毒2型（HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）和人类疱疹病毒6（HHV-6）39, 40, 41, 42, 43。表1总结了人类疱疹病毒的主要潜伏部位和报告的神经学关联。其他人类疱疹病毒，如巨细胞病毒（CMV）和Epstein-Barr病毒（EBV），显示出强烈的神经侵袭潜力40, 44。

**神经侵袭途径、脑干趋向性和区域性脆弱性**

HSV-1进入中枢神经系统（CNS）的具体途径决定了早期神经退行性病变的空间分布。眼部或黏膜初次感染后，HSV-1在三叉神经节（TG）的假单极神经元中建立潜伏感染。TG神经元向脑干三叉神经脊束核主部（Pr5）延伸直接传入突触连接，作为跨突触病毒侵袭脑干回路的神经常导通路。从Pr5出发，间接的神经通路延伸至脑干其他区域及高级皮质区域。

**疱疹病毒潜伏破坏与再激活动态**

病毒再激活并非简单的"开-关"开关，而是一种流动的生物学过渡，其中宿主的调控控制滑脱，允许病毒恢复基因表达。虽然这种终生平衡通常是稳定的，但它对生物衰老的磨损和累积性生活压力极其敏感。随着时间的推移，这些因素相互作用，系统地侵蚀保持病毒沉默的屏障。病毒束缚的瓦解很少由单一的孤立事件引起，而是多方面压力逐渐累积的结果。

**亚临床再激活作为大脑衰老的晴雨表**

衰老、免疫衰老、慢性炎症、代谢功能障碍和生理应激的汇聚逐渐降低了疱疹病毒再激活的阈值，使潜伏-再激活轴成为宿主生物学韧性下降的动态指标，而非静态的病毒状态。大多数再激活事件保持亚临床状态，既不会引起明显的疱疹病毒疾病，也不会产生明显的神经学症状。尽管如此，这些短暂发作会反复引发神经炎症级联反应和免疫激活。

**累积损伤循环的机制通路**

多打击病毒再激活模型提出，反复的亚临床疱疹病毒再激活产生的持久神经损伤并非通过直接的病毒细胞病理作用，而是通过反复激活相互关联的炎症、蛋白稳态、代谢和血管通路，逐渐侵蚀神经元韧性。驻留的小胶质细胞和星形胶质细胞是对病毒病原体相关分子模式（PAMPs）的第一响应者，感知病毒糖蛋白和核酸。

**治疗意义与新兴干预措施**

当前的抗病毒治疗主要开发用于控制急性或症状性感染；越来越多的兴趣集中在其减少反复病毒再激活及其下游生物学效应的潜在作用上。核苷类似物如阿昔洛韦、伐昔洛韦及相关药物能有效抑制疱疹病毒复制并减少临床再激活频率。然而，它们对神经退行性结局的长期影响仍不完全清楚。

如果亚临床再激活确实是神经退行性变的驱动因素，那么靶向这些沉默发作的策略可能具有显著的治疗潜力。这包括长期低剂量抗病毒治疗、免疫调节干预和表观遗传调控方法。

**未来方向与未解决问题**

尽管越来越多的证据将嗜神经疱疹病毒与衰老相关神经系统疾病联系起来，但仍有几个基本问题尚未解决。最重要的挑战之一是确定潜伏感染本身是否贡献于病理过程，还是生物学后果主要来自反复的病毒再激活发作。明确亚临床再激活事件在人类中的频率、持续时间和组织分布仍是一个主要优先事项。另一个关键问题是区分疱疹病毒的直接效应与宿主内源性衰老机制的效应，以及明确哪些是独立的、哪些是相互放大的。

**结论**

将嗜神经疱疹病毒视为要么是无害的休眠乘客，要么是急性的破坏性病原体，这一长期观点已与神经生物学不再兼容。这些持续存在的病毒对人类寿命的影响并非由单一临床事件定义，而是由一生之中标志性的安静、重复的再激活发作所定义。通过聚焦于这一潜伏-再激活轴，我们可以正确认识这些病毒储存库的真正本质：它们是慢性生物应激源，其累积影响随着时间的推移逐渐塑造大脑健康轨迹。将疱疹病毒再激活确认为大脑衰老的可调节驱动因素，为开发新的预防和治疗策略提供了令人振奋的前景，这些策略可以超越当前以蛋白聚集体为中心的方法，靶向神经退行性变的上游生物学机制。

**CRediT作者贡献声明**

Ipsita Volety：撰写 – 审阅与编辑。Pooja Nadholta：撰写 – 原稿撰写，概念化。Deepak Shukla：撰写 – 审阅与编辑，概念化。

**利益冲突声明**

? 作者声明不存在可能影响本论文所报告工作的已知竞争性财务利益或个人关系。

**致谢**

本研究得到美国国家卫生研究院（NIH）对D.S.的资助（R01EY036253, R01EY029426, R01EY033622, R01EY024710, P30EY001792）。

Pooja Nadholta | Ipsita Volety | Deepak Shukla

美国伊利诺伊大学芝加哥分校眼科与视觉科学系，芝加哥，伊利诺伊州