cGAS-STING信号通路在急性胰腺炎中的作用与治疗潜力：基于炎症与细胞死亡的视角

《Frontiers in Physiology》：The role and therapeutic potential of cGAS-STING signaling in acute pancreatitis: from the perspectives of inflammation and cell death

　　

环磷酸鸟苷-腺苷酸合酶(cGAS)-干扰素基因刺激因子(STING)信号通路能够识别病原体来源及宿主DNA，触发固有免疫应答，从而建立针对组织损伤和病原体入侵的广泛而有效的监视机制。在急性胰腺炎(AP)中，cGAS-STING信号通路在胰腺细胞死亡过程中发挥多种调节功能。研究人员系统综述了cGAS-STING信号通路在急性胰腺炎中的分子机制，总结了该通路与多种形式的程序性细胞死亡相互作用的最新研究进展。通过具体病例分析，研究人员阐述了cGAS-STING信号通路在调控凋亡、自噬、铁死亡、焦亡及炎症反应中的关键作用。最后，本文还探讨了多种天然植物来源化合物的潜在研究价值，这些化合物通过调控该通路从而干预急性胰腺炎病理过程中的细胞死亡机制。

1 引言
急性胰腺炎（AP）是一种常见炎症性疾病，重症病例可导致胰腺坏死和多器官功能衰竭，总体死亡率约为1%至5%。该疾病不仅造成短期并发症，还可能导致胰腺外分泌和/或内分泌功能长期不全。基础治疗包括液体复苏、抑制分泌、镇痛及早期肠内营养支持，重症患者需转入ICU并给予强化干预。AP具有极高的复发率和进展为慢性胰腺炎及胰腺癌的风险，主要归因于胰腺组织的反复损伤。胰蛋白酶原的胰腺内激活及其后的自身消化被认为是AP的关键起始事件。多种形式的细胞死亡在疾病进展中发挥重要作用，死亡腺泡细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）激活免疫系统并驱动炎症反应。cGAS-STING信号通路调控多种生物学过程，其在AP发病中的促进作用尚未完全阐明。

2 AP中的免疫应答
AP发病机制公认理论为炎症性疾病，腺泡细胞蛋白酶分泌功能紊乱触发并维持炎症级联反应。在AP早期，胰腺损伤主要发生在无菌环境中，坏死腺泡细胞释放的DAMPs（如HMGB1、自身DNA、ATP等）驱动免疫细胞募集和激活。在肠道屏障破坏的重症病例中，细菌移位和病原体相关分子模式（PAMPs）介导的信号可进一步放大全身炎症。多种免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞及T、B淋巴细胞）浸润胰腺，其活性与疾病严重程度密切相关。若初始损伤刺激未能迅速消除，免疫介导的炎症反应可持续加剧，导致全身炎症反应综合征（SIRS）甚至多器官功能障碍综合征（MODS）。

3 cGAS-STING信号通路
胞质DNA（cDNA）是重要的PAMP，可被特异性DNA传感器识别。cGAS是主要定位于胞质的马蹄形蛋白，通过两个协同结合位点与双链DNA（dsDNA）相互作用形成2:2复合物，其独特的锌指拇指基序以序列非依赖方式识别B型dsDNA。DNA结合诱导cGAS构象变化、二聚化及高阶寡聚化，并发生液-液相分离，增强催化活性。cGAS催化GTP和ATP合成第二信使2′3′-cGAMP，后者激活内质网（ER）上的STING。活化的STING转位至高尔基体，募集TANK结合激酶1（TBK1）并磷酸化干扰素调节因子3（IRF3），磷酸化IRF3转位至细胞核驱动I型干扰素（IFN-I）转录。同时，STING激活NF-κB通路促进IL-6和TNF-α等促炎细胞因子表达。STING还可通过TBK1介导的Ser407磷酸化激活STAT6，该事件不依赖JAK通路。IFN-I与受体结合后激活JAK-STAT信号，STAT1/2磷酸化后与IRF9形成ISGF3复合物，触发干扰素刺激基因（ISGs）表达。TBK1与IκB激酶ε（IKK?）功能冗余，可磷酸化STING并促进TAK1及IKKβ复合物募集，导致IκB降解、NF-κB（p65/p50）二聚体释放入核。经典NF-κB调节STING向溶酶体的微管依赖性转运，增强STING信号；非经典NF-κB激活则与I型干扰素表达降低相关。

4 cGAS-STING信号通路在AP中的作用
AP的病理核心是胰腺腺泡细胞死亡和强烈炎症反应。受损腺泡细胞分泌细胞因子、趋化因子和炎症介质，促进粒细胞募集和浸润。在AP小鼠模型中，STING感应腺泡细胞死亡并激活促炎信号通路，巨噬细胞表达的STING参与胰腺炎症的起始和放大。线粒体DNA（mtDNA）泄漏可通过cGAS-STING-NF-κB轴加重腺泡细胞损伤，形成的促炎细胞因子可反作用于腺泡细胞，导致更严重的线粒体应激和mtDNA泄漏，形成正反馈环路。在重症急性胰腺炎（SAP）大鼠模型中，抑制STING信号可减轻肠上皮细胞损伤；在SAP并发急性肺损伤（SAP-ALI）中，mtDNA-cGAS-STING轴通过增强磷酸化IRF3核转位和IRF7表达，促进NLRP3炎症小体介导的巨噬细胞焦亡。STING在不同类型胰腺炎中发挥相反作用：在AP中通过促进TNFα和IFNβ释放加重病理过程，而在慢性胰腺炎中通过调节Th17细胞浸润发挥保护作用。此外，STING在动物和人类胰腺β细胞中显著表达。

5 cGAS-STING通路与多种细胞死亡形式的相互作用
5.1 cGAS-STING通路在AP凋亡中的作用
凋亡通过外源性和内源性途径发生，汇聚于线粒体外膜透化（MOMP），释放细胞色素c并激活半胱天冬酶级联。在雨蛙素和饮食诱导的AP模型中，STING基因消融可减轻胰腺水肿、降低血清脂肪酶和中性粒细胞浸润；骨髓嵌合实验表明STING的致病功能定位于浸润白细胞（主要为巨噬细胞）。Bcl-2家族促凋亡与抗凋亡成员调控MOMP，Bax/Bak复合物控制MOMP并促进mtDNA释放，后者是胞质cGAS的有效激活剂。相反，凋亡中激活的caspase-3/7可切割cGAS和IRF3，抑制mtDNA-cGAS-STING活性。cGAS-STING还可通过诱导IFN-I产生、上调促凋亡蛋白NOXA并下调抗凋亡蛋白Bcl-xl增强凋亡效应。STING持续激活可破坏T细胞钙稳态，使其对内质网应激和未折叠蛋白反应高度敏感，最终导致T细胞死亡。需注意不同AP模型（雨蛙素、牛磺胆酸钠、L-精氨酸）存在模型依赖性异质性，现有证据主要来源于雨蛙素模型。

5.2 cGAS-STING通路在AP自噬中的作用
早在70年前即观察到人AP组织中自噬泡积聚和广泛腺泡细胞损伤。研究揭示AP中自噬受损，空泡化和胰蛋白酶原过早激活可能源于自噬通量受阻。GFP-LC3是广泛使用的自噬标志物，ATG5和ATG7等自噬相关蛋白也参与AP发生。cGAS-STING诱导的自噬在防止过度免疫激活中起关键作用：cGAS通过与LC3和Beclin-1相互作用启动自噬，抑制2′3′-cGAMP合成、阻断IFN-I产生，并促进cGAS和胞质DNA的自噬降解；STING通过TBK1介导的p62磷酸化进入自噬通路，经泛素化后被自噬降解。在AP中，腺泡细胞发生自噬并伴随STING-TBK1通路激活。

5.3 cGAS-STING通路在胰腺炎铁死亡中的作用
铁死亡在遗传、形态和生化特征上与凋亡存在本质区别，涉及过量活性氧（ROS）、铁代谢失控和过度脂质氧化。GPX4基因胰腺特异性敲除显著加重雨蛙素或L-精氨酸诱导的胰腺损伤，铁死亡抑制剂liproxstatin-1可有效缓解。系统Xc-作为胱氨酸/谷氨酸反向转运体，胞内胱氨酸还原为半胱氨酸，是谷胱甘肽（GSH）合成的前体；GSH耗竭导致GPX4失活，脂质ROS积累并诱导铁死亡。GPX4依赖性铁死亡与cGAS-STING信号存在双向且情境依赖的关系：GPX4缺失促进STING羰基化，损害ER至高尔基体转运并抑制IFN-I产生；STING持续激活则与NCOA4相互作用促进铁蛋白自噬，放大脂质过氧化和铁死亡。SAP中可见NCOA4异常表达，靶向其N-糖基化可抑制铁蛋白自噬介导的铁死亡。但GPX4与STING-DNA感知联系的证据主要来自胰腺导管腺癌（PDAC）模型，外推至AP需谨慎。

5.4 cGAS-STING通路在胰腺炎焦亡中的作用
焦亡是caspase-1依赖的程序性细胞死亡。炎症小体由Nod样受体（NLR）家族成员、AIM2、ASC和pro-caspase-1组成。caspase-1将pro-IL-1β和pro-IL-18转化为活性形式，并切割gasdermin D（GSDMD），其N端片段寡聚化形成膜孔导致细胞裂解。活化caspase-1可切割cGAS抑制IFN应答；GSDMD孔形成促进钾外流，胞内K?耗竭抑制cGAS依赖性I型干扰素反应。cGAS-STING通路通过IRF3依赖性上调NLRP3表达放大焦亡，STING直接与NLRP3相互作用减少其多聚泛素化。在SAP-ALI中，mtDNA-cGAS-STING轴通过磷酸化IRF3上调IRF7，参与NLRP3炎症小体介导的巨噬细胞焦亡。柴胡皂苷D可通过减轻线粒体损伤和抑制cGAS-STING通路保护腺泡细胞免受焦亡。

5.5 整合模型与未决问题
研究人员提出cGAS-STING既是AP发病的驱动因素又是其结果：(1)起始阶段：腺泡细胞损伤诱导线粒体功能障碍和mtDNA释放；(2)放大阶段：死亡腺泡细胞释放的mtDNA和核DNA激活巨噬细胞cGAS-STING，经IFN-I和NF-κB将局部损伤转化为全身炎症；(3)反馈阶段：促炎细胞因子反作用于腺泡细胞，形成自我放大环路；(4)消退或进展：取决于mtDNA释放强度和时间，cGAS-STING可促进组织修复或驱动持续炎症和多器官损伤。关键未决问题是cGAS-STING激活是否为AP进展的充分驱动因素，需腺泡细胞特异性与髓系特异性STING缺失的比较实验来区分。

6 靶向cGAS-STING通路的天然植物来源化合物在AP细胞死亡调控中的潜在价值
柴胡皂苷D（SSd）通过抑制NLRP3/caspase-1介导的焦亡减轻AP细胞损伤，减少线粒体损伤和mtDNA释放，阻断cGAS-STING激活。青蒿素可减少胰蛋白酶原异常激活并诱导腺泡细胞凋亡，其衍生物青蒿琥酯在神经保护中抑制cGAS-STING炎症。山柰酚在脂肪组织和肺损伤模型中抑制STING/NLRP3信号，但缺乏胰腺直接证据。玫瑰红景天苷具有抗炎、保肝作用，机制可能涉及NF-κB抑制和miRNA调节，尚无AP直接研究。蟾毒灵通过Keap1-Nrf2/HO-1和NF-κB通路减轻SAP炎症，但无直接cGAS-STING证据。药代动力学方面：SSd口服生物利用度低于15%，玫瑰红景天苷为4.7%，蟾毒灵治疗窗狭窄。

7 结论
固有免疫在AP发病中发挥核心作用，cGAS-STING作为关键胞质DNA传感器占据重要位置。该通路呈"双刃剑"效应，瞬时激活对病原体清除和组织修复必不可少，持续过度激活则驱动胰腺坏死和全身炎症，治疗窗口狭窄。目前尚无天然化合物满足作为STING靶向治疗所需的全部标准，包括靶点结合证明、胰腺组织药代动力学数据、选择性分析及安全性评价，这将是未来机制研究的重要方向。