《Vaccine》：Ischemic stroke after bivalent mRNA COVID-19 vaccination and influenza vaccination during the 2022–2023 season: a multi-site self-controlled case series study
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背景：美国食品药品监督管理局于2022年8月下旬授权使用二价mRNA COVID-19疫苗。疫苗安全数据链的快速周期分析初步检测到65岁及以上成人接种辉瑞-生物科技COVID-19二价加强针后发生缺血事件（定义为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作）的统计学信号。本研
背景：美国食品药品监督管理局于2022年8月下旬授权使用二价mRNA COVID-19疫苗。疫苗安全数据链的快速周期分析初步检测到65岁及以上成人接种辉瑞-生物科技COVID-19二价加强针后发生缺血事件（定义为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作）的统计学信号。本研究旨在评估二价mRNA COVID-19疫苗接种、流感疫苗接种及其联合接种后缺血性卒中的风险。
方法：研究人员采用多中心自身对照病例系列研究方法，纳入2022年9月1日至2023年3月31日期间来自8个疫苗安全数据链研究点的≥12岁个体。暴露因素为辉瑞-生物科技或莫德纳二价COVID-19疫苗及任意流感疫苗。主要结局为首次缺血性卒中，次要结局为一年内首次缺血性卒中。研究人员采用事件依赖性自身对照病例系列方法，计算相对发病率及其95%置信区间。
结果：在超过680万个体中，6510例发生首次缺血性卒中。整体分析显示，接种辉瑞-生物科技二价疫苗（相对发病率0.94，95%置信区间0.63–1.41）、流感疫苗（相对发病率0.95，95%置信区间0.82–1.10）及同天联合接种（相对发病率1.15，95%置信区间0.88–1.49）后1–21天内均未观察到缺血性卒中风险升高。1–42天风险区间及各亚组分析结果一致。莫德纳二价疫苗亦未发现风险升高。
结论：在该多中心研究中，研究人员未发现二价mRNA COVID-19疫苗接种、流感疫苗接种或其联合接种后缺血性卒中风险增加的证据。这些结果支持二价mRNA COVID-19疫苗在缺血性卒中方面的安全性。
一、研究背景与意义
2022年8月底，美国食品药品监督管理局授权使用针对原始SARS-CoV-2毒株和Omicron BA.4/BA.5谱系的二价mRNA COVID-19疫苗。疫苗安全数据链的快速周期分析在2022年底初步检测到65岁及以上成人接种辉瑞-生物科技COVID-19二价加强针后发生缺血事件的统计学信号，且当二价COVID-19疫苗与高剂量或佐剂流感疫苗联合接种时潜在风险可能更高。然而，该信号未被确认为安全问题，因为基础事件未经病历验证且残余混杂未完全解决。此前多项研究未发现二价疫苗接种后缺血性卒中风险增加，但存在局限性：部分研究未将缺血性卒中作为独立结局评估，而是评估复合缺血事件；多数研究未考虑SARS-CoV-2感染史或评估流感疫苗与COVID-19疫苗联合接种的风险。因此，研究人员开展此项多中心自身对照病例系列研究，旨在评估二价COVID-19疫苗接种、流感疫苗接种及其联合接种后缺血性卒中及短暂性脑缺血发作的风险。
二、主要研究方法
研究人员利用来自8个疫苗安全数据链研究点（包括丹佛健康、HealthPartners明尼苏达、凯撒医疗集团科罗拉多、北加州、西北、南加州、华盛顿及马什菲尔德诊所威斯康星）的电子健康记录，纳入≥12岁已完成COVID-19疫苗基础免疫且在2022年9月1日前最后一剂单价疫苗接种至少60天的个体。研究采用事件依赖性自身对照病例系列方法，通过伪似然法在反事实框架下估计相对发病率及95%置信区间，比较个体内风险期与对照期的发生率。风险期预设为二价COVID-19疫苗接种、流感疫苗接种及同天联合接种后1–21天和1–42天，对照期为风险期外的所有观察时间（包括接种前和风险期后）。排除接种当天（第0天）以确定结局发生在接种之后。通过纳入符合条件的非接种者调整季节性效应，因观察期较短未将年龄作为时变协变量调整。
三、研究结果
3.1 首次缺血性卒中特征：在超过680万个体中，6510例发生首次缺血性卒中。其中仅接种辉瑞-生物科技二价疫苗者182例（2.8%），仅接种莫德纳二价疫苗者78例（1.2%），仅接种流感疫苗者2123例（32.6%），同时接种辉瑞-生物科技二价疫苗和流感疫苗者1704例（26.2%），同时接种莫德纳二价疫苗和流感疫苗者863例（13.3%），未接种任何上述疫苗者1560例（24.0%）。
3.2 首次缺血性卒中：对于辉瑞-生物科技二价疫苗和流感疫苗接种者，整体分析显示接种后1–21天内相对发病率分别为0.94（95%置信区间0.63–1.41）、0.95（95%置信区间0.82–1.10）和1.15（95%置信区间0.88–1.49），均无统计学显著性。1–42天风险区间及各亚组分析结果一致。莫德纳二价疫苗同样未发现风险升高，整体分析中1–21天风险区间相对发病率为0.45（95%置信区间0.20–0.98），但研究人员认为应谨慎解读此结果。
3.3 一年内首次缺血性卒中：共有3847例一年内首次缺血性卒中事件。对于辉瑞-生物科技二价疫苗和流感疫苗接种，无论是单独接种还是同天联合接种，均未发现风险升高的证据。在12–64岁且有既往SARS-CoV-2感染史的个体中，观察到一些升高的点估计值（如辉瑞-生物科技二价疫苗接种后42天内相对发病率3.28，95%置信区间0.81–13.30；同天联合接种后相对发病率2.09，95%置信区间0.85–5.14），但未达统计学显著性且置信区间较宽。莫德纳二价疫苗亦未发现风险升高。
3.4 探索性结局：对于首次及一年内首次缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的复合结局，研究人员未观察到与单独接种或同天联合接种相关的风险升高，结果在各疫苗产品和亚组分析中保持一致。由于未检测到统计学显著的风险升高，未进行病历审查或仅限于病历确认结局的分析。
四、讨论与结论
本研究发现与疫苗安全数据链快速周期分析的初始统计学信号不同，后者在季节后期估计值已衰减并接近零值，这与本研究结果更趋一致。这种差异可归因于研究方法的不同：快速周期分析将接种者与较早接种的同期对照组进行比较，可能受残余混杂影响；而自身对照病例系列设计通过个体自身比较，隐含调整了个人特异性时不变特征。研究人员未发现二价mRNA COVID-19疫苗接种、流感疫苗接种或其同天联合接种后缺血性卒中风险增加的证据，结果在年龄组和既往SARS-CoV-2感染状态亚组分析中一致。少数分层分析显示相对发病率低于1.00且置信区间排除1.00，这可能反映残余混杂、健康接种者效应或多重比较导致的偶然结果，而非真正的保护效应。本研究结果与大多数前期研究一致，表明二价COVID-19疫苗接种、流感疫苗接种及其联合接种与缺血性卒中风险增加无关。研究局限性包括：无法处理非同天但风险期重叠的联合接种情况；通过国际疾病分类第十版临床修订版代码识别缺血事件而未进行病历确认可能导致结局误分类；虽然排除了SARS-CoV-2感染后30天内发生的缺血事件并进行亚组分析，但仍可能存在感染信息不完整导致的误分类；未排除可能与流感样疾病相关的缺血性卒中；部分亚组分析因事件数较少导致置信区间较宽。研究结论：在该多中心研究中，研究人员未发现二价mRNA COVID-19疫苗接种、流感疫苗接种或其联合接种后缺血性卒中风险增加的证据，这些发现与先前未观察到二价COVID-19疫苗接种与缺血性卒中显著关联的研究一致，应继续监测更新版COVID-19疫苗制剂的安全性。
