《Vascular Pharmacology》：Epigenetic regulation of vascular smooth muscle cell plasticity in vascular injury, repair, and aging
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摘要血管平滑肌细胞（VSMCs）通过编码于染色质中的状态变化，对损伤、炎症、代谢压力和衰老表现出显著的多型性表型谱。本文综述了DNA甲基化与羟甲基化、组蛋白修饰酶、染色质阅读器、ATP依赖性染色质重塑复合体、三维基因组构象以及非编码RNA（ncRNAs）如何塑造VSMC在内皮
摘要
血管平滑肌细胞（VSMCs）通过编码于染色质中的状态变化，对损伤、炎症、代谢压力和衰老表现出显著的多型性表型谱。本文综述了DNA甲基化与羟甲基化、组蛋白修饰酶、染色质阅读器、ATP依赖性染色质重塑复合体、三维基因组构象以及非编码RNA（ncRNAs）如何塑造VSMC在内皮增生、动脉粥样硬化及血管衰老过程中的可塑性。溴结构域蛋白4（BRD4）被作为案例研究对象，因为它将乙酰化赖氨酸识别与转录程序联系起来，且有报道称BRD4抑制会体内影响VSMC生物学。基于已发表证据，我们讨论了潜在血管表观遗传靶向的时机与给药方式：短期、局部、以染色质为导向的治疗可能有助于抑制急性动脉损伤后VSMC的病理性增殖；而包括动脉粥样硬化和血管衰老在内的慢性状况，则需要谨慎的长期给药方案，以保留内皮修复能力、VSMC收缩表型以及造血系统安全性。上述治疗性推论仍属临床前假说，其临床疗效尚待确立。
引言
血管平滑肌细胞（VSMCs）在血管疾病中扮演着"两面性"的角色。在生理状态下，VSMCs构成动脉中膜收缩单位并帮助维持血管张力；而在病理性应激（包括球囊扩张、血管搭桥、脂质负荷、炎症或衰老）下，它们可能转变为增殖性、炎性、基质生成性、骨软骨源性或衰老性表型。这些功能转变反映了组蛋白修饰、DNA甲基化、染色质可及性乃至基因组折叠方式的持久性表观遗传改变，使细胞能够"记住"既往损伤，同时获得新的转录潜能。[1]、[2]、[3] 本综述首先概述调控VSMC可塑性的主要表观遗传机制，然后以溴结构域蛋白4（BRD4）为例，探讨为何抑制同一染色质阅读器在一种血管情境下可能是有益的，而在另一种情境下却可能有害（图1）。
VSMC可塑性参与血管损伤、修复与衰老。急性血管损伤暴露出VSMCs进入增殖和炎症程序的潜力；血管修复与VSMCs收缩性再分化及细胞外基质的重塑相关，并与内皮修复及炎症消退相协同；血管衰老则揭示了累积的染色质记忆、细胞衰老、硬度增加以及应激适应受损的后果。[1]、[2]、[3]、[4]、[5] 将血管损伤、修复和衰老视为相互关联但彼此独立的情境，使我们能够探讨VSMC表观遗传程序如何随血管时间而改变，以及这种时序性应如何塑造治疗策略的发展。
VSMC表观遗传学文献中一个反复出现的难点在于，多类证据常常被并列呈现：细胞特异性遗传学、体内药理学、人类关联研究以及染色质生物学。在本综述中，针对每一大类表观遗传调控因子，我们综合来自直接血管模型的数据，讨论由VSMC生物学外推的机制，并勾勒假设生成性的治疗启示（图2、图3、图4）。表1作为一个证据框架，将直接血管数据、相关性观察与治疗性推论加以区分。我们的解释始终刻意保持保守。基于血管损伤、动脉粥样硬化或衰老模型中的实验证据以及现有临床药物，我们识别安全性考量，并讨论针对不同表观遗传调节剂应如何测试其时机、给药方式与安全性。需要说明的是，我们并未提出经过验证的治疗方案。此外，我们聚焦于BET/BRD4抑制，并讨论不同类型BET抑制剂（全溴结构域/pan-BD、偏向BD1或偏向BD2）在不同血管疾病情境（急性动脉损伤、再狭窄与慢性炎症、动脉粥样硬化或血管衰老）下的潜在角色及其给药途径和时机（表2）。据此，本综述遵循基于机制的推进顺序：第2节界定主要表观遗传调控因子；第3节探讨其代谢调控；第4节结合谱系追踪与单细胞证据分析VSMC状态转换；第5节整合力学信号与转录因子及染色质重塑机制；第6节以BRD4为例考察细胞背景、给药方式及时序如何影响治疗可行性。
章节摘要
VSMCs的表观遗传调控因子
VSMCs中的表观遗传调控最好被理解为一个分层控制系统，而非一组彼此独立的酶。DNA甲基化与羟甲基化影响细胞谱系记忆与应激适应；组蛋白书写酶与擦除酶调控增强子与启动子的功能能力及相互作用；染色质阅读器将组蛋白乙酰化状态转译为转录输出；染色质重塑复体与异染色质调控因子组织更大基因组区域的通路开放；以及
VSMC表观遗传的代谢调控
代谢决定了表观遗传酶运转的生化范围。S-腺苷甲硫氨酸作为DNA和蛋白质甲基转移酶的即时甲基供体；乙酰辅酶A（乙酰-CoA）支持组蛋白乙酰转移酶；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）激活Sirtuins；α-酮戊二酸（α-KG）与琥珀酸则影响TET和JmjC去甲基化酶。这使得代谢状态成为预测表观遗传药物反应的定量指标，也是一种药代动力学
VSMC状态异质性：超越"收缩—合成"二元论
VSMC经典的收缩-合成轴仍然有用，但已不足以理解VSMCs在血管稳态与疾病中的动态角色。谱系追踪与单细胞RNA测序（scRNA-seq）研究现已显示，在中膜中预先存在的VSMCs可在动脉粥样硬化和动脉瘤重塑过程中经历类成纤维肌细胞、类巨噬细胞、骨软骨源性、间充质样、炎性及衰老等多种状态。[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[20]、
机械感知、转录因子网络与染色质重塑
力学线索（包括牵张、硬度、压力及细胞外基质相互作用）汇聚于转录因子网络，将生物力学的改变与增强子、启动子的可及性以及VSMC状态选择联系起来。最近的主动脉应激研究使这种"力-染色质"逻辑更加具体。在一个动脉粥样硬化素II/高脂饮食的胸主动脉应激小鼠模型中，scRNA-seq揭示了一种适应性VSMC反应，其富集于创面修复、ECM组织、增殖、黏着斑、AKT及
机制轴与治疗时间窗
如表1所示，并非所有表观遗传机制都对应相同的治疗窗口。此处我们以BET/BRD4作为案例研究（框3）。
结论
VSMCs处于血管修复的中心位置，因为能够稳定血管壁；但同样的可塑性也可能导致管腔狭窄、中膜变弱，或促进慢性斑块生长、炎症及斑块不稳定。本综述主张，表观遗传调控是同一细胞在PCI术后、动脉粥样硬化、钙化或衰老中表现出差异行为的原因之一。DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA以及代谢或
基金资助
本工作由国家自然科学基金委员会（NSFC；基金号 81773736）、加拿大卫生研究院（CIHR；基金号 PJT-178010）以及加拿大心脏与卒中基金会（HSFC；基金号 G-25-0041271）资助。
作者贡献声明
郑喜龙： 撰写-审阅与编辑、撰写-原稿、可视化、验证、指导、资源、项目管理、方法学、调查研究、经费获取、形式化分析、数据整理、概念化。孙佳星： 撰写-审阅与编辑、可视化、调查研究、数据整理、概念化。尹浩： 撰写-审阅与编辑、可视化、调查研究、数据整理、概念化。周生华： 撰写-审阅与编辑，
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的、可能对本研究有影响的竞争性经济利益或个人关系。
郑喜龙|孙佳星|尹浩|周生华
