右美托咪定对七氟烷麻醉猫最低肺泡有效浓度（SEVMAC）及其衍生物（SEVMAC-BAR、SEVMAC-Extubation）的影响：随机交叉实验研究

《Veterinary Anaesthesia and Analgesia》：Effects of dexmedetomidine on the minimum alveolar concentration and its derivatives in sevoflurane-anesthetized cats

　　

目的：评估右美托咪定对七氟烷最低肺泡有效浓度（SEVMAC）、阻断肾上腺素能反应的最低肺泡有效浓度（MAC-BAR；七氟烷对应值为SEVMAC-BAR）及气管拔管最低肺泡有效浓度（MAC-Extubation；七氟烷对应值为SEVMAC-Extubation）的影响。研究设计：前瞻性随机交叉实验研究。动物：6只健康成年绝育猫[1只雌性和5只雄性；体重4.8 ± 1.1 kg（均值±标准差）]。方法：猫以七氟烷在氧气中麻醉。气管插管后，以七氟烷维持麻醉并进行机械通气。每只猫按随机顺序接受全部六种处理：生理盐水或右美托咪定输注，维持剂量为0.15、0.3、0.6、1.5或6.0 μg kg^?1 hour^?1，并分别对应20分钟内给予负荷剂量1、2、4、10和40 μg kg^?1，旨在达到估计血浆浓度0.5–20.0 ng mL^?1。按此顺序测定SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation。血浆右美托咪定浓度采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定。采用线性回归分析评估血浆浓度-反应关系，并分别估算SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation的半数抑制浓度（IC₅₀），定义为使对照值降低50%的血浆右美托咪定浓度。结果：基线SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation分别为2.79 ± 0.86%、2.65 ± 0.32%和1.60 ± 0.64%。这些值随血浆右美托咪定浓度呈显著浓度依赖性降低。SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation的IC₅₀分别为1.90 ng mL^?1 [95%置信区间（CI）：0.51–6.99 ng mL^?1]、1.38 ng mL^?1（95% CI：0.35–5.39 ng mL^?1）和2.24 ng mL^?1（95% CI：0.67–7.50 ng mL^?1）。结论：在七氟烷麻醉猫中，右美托咪定以血浆右美托咪定浓度依赖的方式降低MAC及其衍生物。临床相关性：右美托咪定可能有效抑制伴随伤害性刺激的运动和交感反应，并维持猫的气管插管。

研究背景与目的：最低肺泡有效浓度（MAC）指防止伤害性刺激引起运动反应的最低肺泡内吸入麻醉药浓度，是反映吸入麻醉药制动效价的指标；阻断肾上腺素能反应的最低肺泡有效浓度（MAC-BAR）反映全身麻醉下抑制伤害性刺激所致交感反应的效价；气管拔管最低肺泡有效浓度（MAC-Extubation）指50%受试者不再耐受气管插管时的浓度。右美托咪定是高选择性α₂-肾上腺素受体激动剂。既往研究显示，猫中异氟烷MAC随血浆右美托咪定浓度依赖性降低；口服右美托咪定15 μg kg^?1可显著降低氟烷麻醉猫的MAC-BAR和MAC。但文献检索未发现右美托咪定对七氟烷麻醉猫SEVMAC、SEVMAC-BAR或SEVMAC-Extubation影响的研究。因此，研究人员旨在阐明右美托咪定对七氟烷麻醉猫MAC、MAC-BAR和MAC-Extubation（即SEVMAC、SEVMAC-BAR和SEVMAC-Extubation）的影响。

关键方法：研究纳入6只健康成年绝育猫（1雌5雄；体重4.8 ± 1.1 kg；年龄6.0 ± 0.6岁），来源于鸟取大学研究群体，经鸟取大学动物研究委员会批准（批准号23-T-24）。采用随机交叉设计，每只猫以至少14天间隔接受6次实验。猫以七氟烷在氧气中麻醉、气管插管并机械通气；按随机顺序给予生理盐水或右美托咪定负荷剂量（1、2、4、10、40 μg kg^?1，20分钟）及维持剂量（0.15、0.3、0.6、1.5、6.0 μg kg^?1 hour^?1），目标血浆浓度0.5–20.0 ng mL^?1；按顺序测定SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation；血浆右美托咪定浓度用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定；采用线性回归分析血浆浓度-反应关系并估算IC₅₀。关键技术包括伤害性电刺激结合呼气末七氟烷浓度（FéSevo）调整测定SEVMAC-BAR和SEVMAC、无伤害性刺激下观察拔管相关反应测定SEVMAC-Extubation、血气及心率（HR）和平均动脉压（MAP）监测，以及重复测量方差分析（ANOVA）和Bonferroni多重比较。

研究结果：（1）SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation的变化：随机交叉实验显示，所有猫完成研究且无数据排除；SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation随血浆右美托咪定浓度依赖性降低，剂量和麻醉终点主效应显著，FéSevo无显著剂量×麻醉终点交互作用；观察血浆右美托咪定浓度随剂量增加而升高；对照组SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation分别为2.79 ± 0.86%、2.65 ± 0.32%和1.60 ± 0.64%，Dex6.0组分别降至0.28 ± 0.20%、0.42 ± 0.28%和0.13 ± 0.17%；SEVMAC-BAR : SEVMAC和SEVMAC-Extubation : SEVMAC比值亦被总结。（2）药效学分析：线性回归分析显示，SEVMAC-BAR、SEVMAC和SEVMAC-Extubation的IC₅₀分别为1.90 ng mL^?1（95% CI：0.51–6.99 ng mL^?1）、1.38 ng mL^?1（95% CI：0.35–5.39 ng mL^?1）和2.24 ng mL^?1（95% CI：0.67–7.50 ng mL^?1）。（3）心率与平均动脉压：重复测量ANOVA显示，HR随剂量依赖性下降，剂量和麻醉终点主效应显著，无显著交互作用；MAP无显著剂量或麻醉终点主效应，亦无显著交互作用。（4）动脉血气：各组动脉pH、动脉氧分压（PaO₂）和动脉二氧化碳分压（PaCO₂）无统计学显著差异。

讨论部分总结：本研究首次阐明猫中MAC及其衍生物与血浆右美托咪定浓度的关系，并显示右美托咪定对SEVMAC-BAR和SEVMAC-Extubation的血浆浓度依赖性影响；SEVMAC的血浆浓度依赖性降低与Escobar等在异氟烷麻醉猫中的结果一致。临床研究中，Simon等和Stabile等报道右美托咪定降低异氟烷麻醉猫的麻醉需求，虽吸入麻醉药和研究条件不同，但可定性反映右美托咪定对SEVMAC和SEVMAC-BAR的显著影响。Escobar等显示异氟烷麻醉猫中右美托咪定对MAC的95%抑制浓度约为17.53 ± 1.56 ng mL^?1，故本研究Dex6.0目标血浆浓度设为20.0 ng mL^?1以争取最大MAC降低；实际观察浓度分别为17.10 ± 2.69、17.29 ± 3.95和15.70 ± 2.45 ng mL^?1，未能于多数猫达到目标浓度；一只猫观察浓度24.4 ng mL^?1且SEVMAC为0.45%，另一只猫SEVMAC为0%且浓度19.3 ng mL^?1；仅大鼠有右美托咪定单独产生不动的报告，猫中是否可单独产生不动仍需进一步研究。MAC-Extubation值不太可能反映实际效应部位[如中枢神经系统（CNS）]浓度，因为MAC-Extubation的正反应发生于麻醉浓度未在CNS平衡的动态情况；Barletta等报道猫异氟烷MAC和MAC-Extubation分别为1.58%和0.45%，采用快速肺泡洗脱技术，而本研究采用慢速肺泡洗脱法以使肺泡与CNS浓度平衡，对照组SEVMAC-Extubation为1.60 ± 0.64%，对应SEVMAC的0.60 ± 0.21倍，且该比值随右美托咪定剂量增加保持相似；两只猫Dex6.0时SEVMAC-Extubation的FéSevo为0%，血浆浓度分别为17.8和17.1 ng mL^?1，提示在所研究浓度范围内未观察到右美托咪定降低SEVMAC-Extubation的明显天花板效应。对照组SEVMAC-BAR为SEVMAC的1.05 ± 0.29倍，猫异氟烷麻醉有类似结果，而犬MAC-BAR/MAC比值相对较高；刺激方法尤其刺激强度差异可能造成临床差异，增加刺激强度至超最大刺激并非最佳，因为可能造成动物组织损伤，MAC-BAR宜解释为在一定伤害性刺激下定量测量交感反应的手段；本研究显示右美托咪定以血浆浓度依赖方式抑制伤害性刺激的肾上腺素能反应。猫MAC高于犬和人，本研究对照SEVMAC为2.65 ± 0.32%，相对较高，猫较高MAC可能贡献较低的MAC-BAR/MAC比值。HR显著下降，Pypendop等报道右美托咪定降低HR、心脏指数和每搏指数并增加体循环血管阻力指数和MAP，本研究HR变化可能为体循环血管阻力指数增加及心脏指数和每搏指数降低的结果；本研究MAP未改变，可能因实验设计、群体、吸入麻醉药和麻醉药浓度差异。局限性包括：样本量6只较小且未行功效分析，可能限制统计功效并增加II型错误风险，也可能导致估计不精确；麻醉气体分析仪使用单一浓度异氟烷而非认证七氟烷校准气校准，虽为厂家推荐，但七氟烷测量准确性未独立验证；猫存在轻至中度过度通气，犬中PaCO₂ 15–95 mmHg不影响MAC，除SEVMAC-Extubation外影响可能有限；猫中用于MAC测定的伤害性刺激是否为超最大刺激尚未确定，需进一步研究解释猫MAC和MAC-BAR及猫犬MAC-BAR/MAC比值差异。

研究结论翻译：在七氟烷麻醉猫中，右美托咪定以血浆浓度依赖方式降低MAC及其衍生物。这些结果提示，右美托咪定可能有效抑制伴随伤害性刺激的运动和交感反应，并维持猫的气管插管。