解读精神疾病

《Journal of Clinical Psychopharmacology》：Deciphering Mental Illness

　　

尽管目前有超过60种精神类药物获批用于治疗精神疾病，但它们的疗效指数仍然有限，相较于安慰剂的疗效优势有限，且不良反应显著。最初人们担心胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物可能产生与神经性厌食症相似的、与饥饿相关的中枢神经系统（CNS）效应，但其在临床试验中展现出的以积极结果为主的表现推翻了这一担忧。临床上观察到的"食物噪音"减少、奖赏行为改变以及情绪改善等现象，促使研究人员对这些药物作为精神类药物的潜力展开试验评估。这一偶然的悖论迫使我们重新审视现有的精神疾病模型。对突触处小分子神经递质的关注似乎不足以解释复杂的精神疾病，也不足以解释GLP-1等大分子的作用。值得注意的是，精神障碍虽然具有家族性，但并不遵循孟德尔遗传规律，且在不同患者中表现出显著的症状异质性，这表明仅凭DNA序列变异作为统一解释是不够的。艾伦·图灵在DNA之前的形态发生模型强调化学梯度和发育分化，提供了一个替代性框架。尽管魏尔啸和卡哈尔确立了以神经元为中心的范式，并随后被神经化学和单胺能发现进一步强化，但越来越多的新兴证据表明神经胶质细胞——尤其是星形胶质细胞——参与高级认知功能，而其功能障碍与精神疾病有关。这一新生且碎片化的领域亟待整合。本文综述了脊椎动物中星形胶质细胞的系统发育学、其在人脑中的区域性特化以及其合成多种小分子和大分子的能力。我们提出采用一种模型，即神经元和神经胶质细胞以合胞体星座的形式协同作用，支撑复杂的精神功能，并通过它们的分子产物实现调控。最后，我们概述了利用合胞体星座和星形胶质细胞衍生分子进行药物开发和治疗的策略。

**现代巧合**

长期以来，我们已习惯于精神药物约0.3的效应量，因此在肥胖临床试验中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物带来的效果令我们感到惊喜。从已发表的数据和美国食品药品监督管理局的存档中观察到，这些药物在体重管理方面的效应量大于1。体重显著下降的同时，受试者似乎情绪愉悦、毫不在意，并报告"食物噪音"的消失，以及在酒精摄入、吸烟甚至赌博等方面的行为改变。具体而言，尽管体重显著下降且食欲受到抑制，但在GLP-1及其他肠促胰素类似物中并未观察到神经性厌食症等进食障碍中因长期饥饿所导致的不良精神与行为效应。因此，这些药物对中枢神经系统（CNS）的影响之显著毋庸置疑。

这些发现引发了人们对精神疾病生物学基础的长期假设的质疑。我们的理解和治疗精神疾病的尝试一直聚焦于神经递质——这些物质大多是氨基酸、脂质和气态化合物的转化产物。甘氨酸、胆碱、组氨酸、酪氨酸和色氨酸，及其低分子量衍生物——即谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、乙酰胆碱、组胺、儿茶酚胺和吲哚胺——已被广泛研究并与精神疾病相关联。此外，包括花生四烯酸乙醇酰胺和花生四烯酸甘油酯等脂质衍生的内源性大麻素，以及气态的一氧化氮同样如此。

然而，我们注意到上述那些提供快速神经通信的分子，是复杂系统的末端产物，受各种其他因素的影响。因此，我们推导出：操纵这些神经递质虽能相对有限地缓解急性症状，但似乎并不能显著改变精神疾病的病理进程。

此外，某些药物（如锂盐）似乎在缺乏明确已知靶点的情况下也能提供益处。虽然目前的药物治疗确实为许多患者提供了相当程度的缓解和生活质量的改善，但对无应答或部分应答者而言，可选方案寥寥无几。

此外，许多此类药物的不良反应往往是一种不公平的取舍，许多反应在停药后持续存在且难以治疗；一些例子包括迟发性运动障碍、代谢综合征和性功能障碍。长期安全性和有效性的数据不充分。例如，重度抑郁症的药物治疗通常需要比推荐的6个月至1年时间更长，且在停药后症状会复发。停药也已知会导致令人痛苦的撤药综合征。此外，精神疾病药物的随机对照试验似乎存在若干未解决的问题——试验持续时间不足以反映病理过程、缺乏统一的量表和指标作为终点、以及臭名昭著的安慰剂效应。

肠促胰素分子所观察到的CNS效应虽仍处于研究阶段，但为探索精神疾病的神病理基础开辟了一条途径。具体而言，它们表明，除了调节神经递质机制之外，还可以通过其他机制实现具有治疗意义的CNS效应。在本综述中，我们通过重新审视人类发育的基本概念来探讨其背后的机制和影响因素。我们探讨这些概念如何转化为精神疾病的发展过程。我们的论文旨在提供一个概念模型，以更好地理解这些复杂因素，特别是超越以神经元为中心的单胺假说的多细胞和多分子失调。尽管并非旨在提供全面解决方案，但我们希望激发对现有范式的重新评估，鼓励假设生成以及更广泛地探索精神病学领域的病因发生与转化。

**DNA与器官发生**

精神疾病是复杂的、多因素的慢性疾病，不能完全归因于遗传构成。首先，我们指出沃森-克里克DNA模型虽然具有奠基性意义，但对大多数精神障碍展现出强烈的家族性模式但外显率不完整的现象提供的洞察有限。例如，表面上看，同卵双胞胎精神分裂症的遗传率不足100%，且异卵双胞胎及其他一级亲属中的频率低于预期。此外，任何给定精神障碍的患者间在症状和疾病进程上存在显著的异质性。因此，DNA变异和多基因疾病模型不能完全解释这些模式，且有暗示遗传易感性具有决定性观点的倾向。此外，生命和繁殖远不止于DNA的简单复制；基因表达在整个生命周期中是动态的，受环境因素调控而不改变固有的DNA结构——这种调控领域被称为表观遗传学。

因此，要理解这种异质性，胚胎发育视角尤为重要。艾伦·图灵在DNA之前的关于形态发生的研究值得注意。在他具有开创性的论文中，他描述了形态发生所需的细胞组织和定向背后的物理和化学因素。他指出，称为形态发生素的化学物质通过扩散和浓度的变化形成梯度，打破对称性，导致从最初均匀系统中产生变异。为说明这一点，我们注意到同卵双胞胎虽然基因相同，但健康与疾病状态并不一致。同卵双胞胎虽然共享子宫，但宫内环境并不完全相同。胎盘结构差异、血管共享和局部形态发生素梯度的差异——与图灵原则一致——使非常微小的初始不对称性被放大为有意义的发育差异，从而从最初就使表型产生分化。因此，这些因素的轻微扰动后来可能差异性影响双胞胎对精神疾病的易感性。

在此，我们还考虑了巴克尔博士及其同事关于荷兰饥荒冬季的研究，以及由此发展出的发育起源健康与疾病（DOHaD）概念。他们的数据显示，即使是宫内环境的细微变化也可能在生理和疾病风险上留下持久印记。从最初阶段起，胚胎不仅仅是展开DNA蓝图，而是在适应其微环境和宏观环境，其影响贯穿整个生命周期。

将此放入语境中来看，生殖细胞拥有DNA生命剧本，但受精后一旦开始分裂，外部因素便迅速介入，在每个阶段影响发育。大约经过三次分裂后，受精卵细胞开始变得自主。随后，囊胚植入子宫内膜。化学因素主要包括营养物质的可用性，如用于蛋白质和核酸合成的氨基酸和糖类，以及高效的细胞代谢；毒素和感染因子暴露以及充足的血液供应也是重要因素。此外，物理因素如植入部位和囊胚内细胞的定向也影响营养物质的可用性和利用。无需赘述，"形态发生素"及其浓度梯度也在此发挥作用，引导细胞迁移和器官发生，使相同或相似基因产生分化的表型。

除了遗传因素，还需考虑精神病学中更易触及的病因病理因素，包括不同的发育、分子和细胞影响。在讨论了发育层面之后，重要的是要注意许多常见精神疾病直到青少年和成年期才发展，这表明其他后续影响发挥作用，影响涉及各种细胞和分子的过程。

在更大的尺度上，精神疾病的器官层面当然就是大脑。然而，近年来越来越多的科学关注转向脑-肠轴及其在各种疾病中的作用。这与GLP-1药物的观察效果有关。

为衔接这些发育和器官层面的视角，值得考察那些介导脑内和脑-肠之间通信的分子。这通过快速神经通路和较慢的化学或内分泌通路实现。

综合以上考虑，我们聚焦于精神疾病可能涉及经典单胺神经递质上游各个分子层面功能失调的观察。我们建议根据分子大小和功能持续时间对这些分子进行分类。我们假设，在较长或持续的时间尺度上起作用的较大分子作为治疗靶点可能产生更大的效果。

在此，我们考察促进脑内情感、思想和行为之间以及脑-肠之间通信的各种分子类型。

首先，我们涉及细胞内分子，即核酸RNA和DNA。在此我们也包括修饰这些分子的酶蛋白，如甲基转移酶和组蛋白修饰蛋白。其他酶蛋白包括参与各种在细胞外起作用的神经递质和肽的合成与转运的酶。

现在，我们考虑执行细胞外通信的分子。最小的分子是神经递质，特别是那些源自氨基酸的分子，如多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA。它们被预制并储存在囊泡中，可立即释放到突触间隙中传递信息。它们起效迅速且清除迅速，实现实时通信。非经典神经递质，如脂质衍生的内源性大麻素和气态一氧化氮，分子量较低，也可归入此类。

中等大小的分子，如胃肠道肽（GIT）——GLP-1、胰岛素、胰高血糖素、生长抑素和胃饥饿素——以及神经肽如食欲素和内源性阿片肽，通常不超过五十个氨基酸长度。它们体积较大，因此从基因转录、加工、释放到在近端和远端受体上产生效应需要更长时间。它们同样是预制和储存的，但在反映需求的刺激下释放。它们还会条件化神经元，影响神经递质的释放程度以及神经递质对神经元的兴奋性。简言之，小分子神经递质传递信息，而中等大小的肽类决定需要传递的信息内容。在此值得注意的是，像多巴胺、血清素和去甲肾上腺素等小分子也可能作为"神经调质"，影响神经元的状态（如觉醒水平）、基调和兴奋性，但这些效应似乎发生在较慢的时间尺度上，与它们作为快速神经递质的效应——后者更为即时可观察、可调节和可重复——形成对比。

现在，我们考虑较大的蛋白质，如脂肪组织来源的瘦素，以及脑内的脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF）。这些分子似乎维持或保持由较小和中等分子所传递的信号。与短暂的神经递质或设定状态的肽类不同，这些较大蛋白质作用更慢，强化长期基调并建立基线状态，其他信号在此基础上叠加。它们影响细胞代谢、基因表达和受体可用性。此外，BDNF和其他营养因子参与突触重塑、学习、记忆和应激适应，这些都是神经可塑性的关键过程。因此，除了传递信号，它们还定义了信号被解读的持久"气候环境"。

的确，与上述分类相一致，该博士的工作……

Schatzberg 已证明，氯胺酮——目前正因其快速抗抑郁和抗自杀效应而被研究——在纳曲酮（一种阻断阿片受体的药物）存在时无法产生这些效应。22,23 换言之，这种合成胺类分子通过释放中等大小的内源性阿片肽来产生其治疗效果，这些阿片肽对于其允许性作用至关重要。尽管这些发现存在局限性，但趋同证据24在一定程度上支持了这一观点，表明抗抑郁效果不能仅通过其对神经递质水平的直接影响来解释，而是通过其对更深层次细胞变化的间接影响来实现，包括基因调控和各种神经回路中的可塑性变化。然而，这些发现虽对理解许多精神疾病的病理基础具有重要意义，但至今尚未被转化为更有效的药物治疗手段。

鉴于这种复杂性，显然，仅关注转化型氨基酸只能为理解精神疾病提供部分见解。这些神经递质虽然对快速信号传导至关重要，但无法单独解释精神疾病的持续性或深度。慢性非传染性疾病显示出我们尚未完全理解的遗传性，正如我们在前面关于精神分裂症的例子中所指出的那样。另一个例证是创伤后应激障碍，它表明外部创伤事件在许多情况下会根深蒂固到超出5-羟色胺或多巴胺调节的范围。

因此，我们假设靶向较大分子及其机制可能产生更持久、更广泛的治疗效益。检验这一假设将涉及药物开发（如后文所述）以及随机对照试验（RCT），以比较其安全性和疗效与现有药物的差异。

**如果不仅仅是神经元，还有什么？**

虽然神经递质对突触处的快速神经元通信至关重要，但精神疾病的特点是情绪、认知和行为发生了持久改变，这些改变远远超出了突触事件的时间尺度。因此，合理地提出一个问题：仅作用于神经元和突触水平、大小各异的分子是否完全解释了这些时间和结构维度？换言之，分子水平的复杂性是否反映或要求细胞水平的复杂性和异质性？这种仅专注于神经元和神经递质来理解精神疾病的固有弱点，促使我们回到最早的神经病理学描述。Vesalius 最初的组织学工作指出血管和神经细胞密切相关，Dutrochet 观察到大脑中存在许多类型的细胞。在这一背景下，Virchow 将非神经元细胞命名为"nervenkitt"，后来通称为神经胶质细胞——即粘合神经元在一起的细胞。25

19世纪末，Cajal 发现了作为大脑细胞单位的神经元，确立了神经元的优先地位，这一主导地位一直延续到近几十年。25 神经元电兴奋性的知识，以及随后从19世纪末到20世纪初开始的神经化学和神经内分泌传递的发现，似乎使得研究神经元比研究胶质细胞更为容易。具体而言，单胺的发现、其在神经元囊泡中的存在及其对各种自主神经和行为方面的影响巩固了神经元和神经递质的作用。26,27 研究发现安非他命可以增强多巴胺释放，以及过度使用这些药物导致的精神病发作进一步支持了神经元和神经递质在精神疾病中的作用。阻断多巴胺效应似乎可以减轻精神病症状。28

甚至情绪症状也可以通过在突触水平通过各种药物调节吲哚胺和单胺来改变，例如单胺氧化酶（MAO）抑制剂、三环类抗抑郁药（TCA）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），这进一步增强了神经传递作为精神疾病基础的优先地位。27

矛盾的是，Kandel 及其同事的开创性工作确立了复杂的心理功能（如长期记忆巩固）依赖于新的蛋白质合成和持续的突触重塑。29 但这一见解并未充分考虑非神经元细胞对这些功能的潜在贡献，因此并未挑战精神疾病的流行神经元中心观点。29

从上述发展时间线以及现代精神药理学存在的各种不足之处（包括其有限的治疗效益）来看，我们不得不承认，目前对精神疾病病因病理学的理解是不完整的，而这似乎是在尝试"治愈"或有效管理严重精神疾病方面的主要障碍。

**精神疾病的替代模型**

鉴于上述缺失遗传性、发育起源、精神疾病症状表现的个体间差异，以及神经元中心和神经递质模型所揭示的差距，可能的替代方案是什么？

在这一背景下，我们提出精神功能以及精神疾病主要不仅源于神经元，而是源于神经元和非神经元脑实质细胞的更大网络协同作用。

具体而言，胶质细胞复合物及其关联的神经元（作为主要通信者）可能提供了一个关于学习、记忆、回忆、情绪和行为的替代模型。那么，是否所有的神经胶质细胞都参与其中？鉴于知识现状，这一关键问题只能得到部分解答。

对神经胶质细胞的研究已经十分广泛，但集中在特定的个体方面。例如，神经病理学家关注形态学、胚胎学和组织学。神经学家关注神经元和胶质细胞的退行性方面。遗传学家关注基因表达，特别是各种神经细胞的蛋白质合成。30

为了综合形成连贯的认识，我们尝试从各个领域获取相关数据。首先，我们回顾了不同脊椎动物物种中神经细胞的性质和数量（见表1）。接下来，我们回顾了各种胶质细胞在人类中枢神经系统中的作用。随后，我们重点讨论了星形胶质细胞在精神疾病中的性质和潜在意义（见图1）。

**表1**
六种脊椎动物物种神经元和胶质细胞的最大报告细胞数

| 物种 | 脑内神经元总数（百万） | 脑内非神经元细胞总数（百万） | 脑内细胞总数（非神经元细胞百分比） |
|------|------------------------|-------------------------------|-----------------------------------|
| 马达加斯加地蜥（成年）31 | 315 | 611 | 55% |
| 鸣禽32 | 2,170 | 1,240 | 3,410（36%） |
| 鹦鹉32 | 3,140 | 1,800 | 4,940（36%） |
| 小鼠33 | 8,130 | 4,450 | 12,580（35%） |
| 黄狒狒34 | 20,120 | 9,189 | 29,291（31%） |
| **人类**35 | **94,120** | **94,400** | **188,520（50%）** |

数字来自数据集和计算得出（第4列），为清晰起见已取整。由于源数据集中报告的是平均值，最高数值按均值+2（标准差）计算。

**图1**
突触前和突触后神经元复合物、相关的星形胶质细胞和少突胶质细胞。36–38 这些复合物可能形成跨多个涉及高级心理功能的脑区域的星座，如杏仁核、海马体、下丘脑和皮质。星形胶质细胞具有原级突起，这些突起分支并最终终止于突触周星形胶质细胞突起（PAPs）。流行的三突触概念包括突触前和突触后神经元末端以及PAPs。据认为，神经元之间传递的信息受到PAP的调节，同时PAP也受到调节，已被证明在维持突触环境、防止谷氨酸诱导的毒性和为神经元活动提供代谢底物方面发挥关键作用。每个星形胶质细胞通过其众多PAPs与数十万个突触相关联。星形胶质细胞与神经元的方位可能因星形胶质细胞的类型而异。星形胶质细胞通过其突起之间的连接（即缝隙连接）相互沟通。据认为，一个星形胶质细胞通过突触活动或神经递质激活后，会通过缝隙连接与邻近的星形胶质细胞进行交流。以此方式，单个星形胶质细胞可以在更大范围内影响多个神经元的活动。少突胶质细胞已知参与髓鞘化，并在轴突生长或再生时为其包裹髓鞘。小胶质细胞将确保中枢神经系统免疫稳态，并根据需要介导炎症过程。这将促使它们与星形胶质细胞进行通信，后者在活动时调节突触发育和神经元招募，如学习、记忆获取、长期记忆巩固、神经元修复以及其他必要功能，从而使髓鞘化能够及时进行。最后，与血管接触的星形胶质细胞突起称为血管周围突起。这些突起通过各种血管活性分子调节局部血流，从而改变血流以匹配神经元活动。它们也被认为是血脑屏障的核心，这可以是药物治疗的重要障碍，使星形胶质细胞成为药物递送系统开发中的重要考虑因素。由 Rashmi Prakash 于2026年使用 BioRender 创作。https://BioRender.com/8octxro

最后，我们回顾了潜在干预措施的相关文献。这一部分关注存在于神经细胞（包括神经元、星形胶质细胞和其他胶质细胞）中适当肽、蛋白质、脂蛋白和糖蛋白，这些可能与精神疾病相关（见表2）。随后，我们基于现有数据提出了治疗策略模型。

**表2**
存在于神经细胞（包括神经元、星形胶质细胞和其他胶质细胞）中的神经递质、肽、大蛋白质、脂蛋白和糖蛋白

| 分子名称 | 分子量（Da） | 氨基酸长度 |
|----------|-------------|-----------|
| **A节. 主要由神经元产生的小分子神经递质**18,39,40 | | |
| 组胺 | 111 | 0（二胺） |
| 乙酰胆碱 | 146 | 0（季铵化合物） |
| 多巴胺 | 153 | 0（单胺） |
| 去甲肾上腺素 | 169 | 0（单胺） |
| 血清素 | 176 | 0（单胺） |
| **B节. 主要由星形胶质细胞和胶质细胞产生的小分子神经递质**18,37,39,40 | | |
| 一氧化氮（NO） | 30 | 0（气态神经递质） |
| L-乳酸 | 90 | 0（单羧酸） |
| GABA（γ-氨基丁酸） | 103 | 1 |
| D-丝氨酸 | 105 | 1 |
| L-谷氨酸 | 147 | 1 |
| 犬尿喹啉酸 | 189 | 0（色氨酸代谢物） |
| 前列腺素E2（PGE?）* | 352 | 0（脂质化合物——二十烷酸） |
| 胆固醇* | 387 | 0（脂质分子） |
| ATP（三磷酸腺苷）/腺苷? | 507/267 | 0（核苷酸/核苷） |
| **C节. 存在于神经细胞（包括神经元、星形胶质细胞和其他胶质细胞）中的中分子和大分子，包括肽、大蛋白质、糖蛋白和脂蛋白**18–20,37,39–59 | | |
| P物质（缓激肽-1衍生肽） | 1,348 | 11# |
| 生长抑素? | 1,600 | 14# |
| 内皮素-1 | 2,500 | 21# |
| 铁调素? | 2,800 | 25# |
| 胃饥饿素? | 3,244 | 28# |
| 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）? | 3,300 | 30# |
| 神经肽Y（NPY） | 4,270 | 36# |
| 促肾上腺皮质激素释放激素（CRH） | 4,750 | 41# |
| 胰岛素§ | 5,800 | 51# |
| 金属硫蛋白-1 | 6,094 | 61 |
| S100B（S100钙结合蛋白B） | 10,713 | 92 |
| 半胱抑素C（半胱抑素-3） | 16,445 | 141 |
| 成纤维细胞生长因子-2（FGF-2） | 18,000 | 155 |
| 瘦素§ | 18,641 | 167 |
| 血管内皮生长因子A（VEGF-A） | 22,314 | 191 |
| 胰岛素样生长因子1（IGF-1） | 21,841 | 195 |
| 脂质运载蛋白-2（LCN2） | 22,588 | 198 |
| 纤毛神经营养因子（CNTF） | 22,931 | 200 |
| 胶质细胞系神经营养因子（GDNF） | 23,720 | 211 |
| 白细胞介素-6（IL-6） | 23,718 | 212 |
| 肿瘤坏死因子（TNF；TNF-α） | 25,644 | 233 |
| 脑源性神经营养因子（BDNF） | 27,818 | 247 |
| 前脑啡肽A | 30,787 | 267 |
| 白细胞介素-33（IL-33） | 30,759 | 270 |
| SPARC（分泌型富酸性半胱氨酸蛋白） | 34,632 | 303 |
| 载脂蛋白E（ApoE）∥ | 36,154 | 317 |
| 水通道蛋白-4（AQP4） | 34,830 | 323 |
| 嘌呤能P2Y1受体 | 42,027 | 373 |
| 连接蛋白-43（GJA1；缝隙连接α-1蛋白） | 43,008 | 382 |
| 转化生长因子-β1（TGF-β1） | 44,325 | 390 |
| 吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1） | 45,326 | 403 |
| 腺苷A2A受体 | 44,707 | 412 |
| 簇集蛋白（载脂蛋白J）∥ | 52,495 | 449 |
| 软骨素样蛋白1（CHRDL1） | 52,026 | 456 |
| GLP-1受体（GLP1R） | 53,026 | 463 |
| GPR37L1（G蛋白偶联受体37样蛋白1） | 52,771 | 481 |
| MCT1（SLC16A1；单羧酸转运体1） | 53,944 | 500 |
| EAAT1（SLC1A3；兴奋性氨基酸转运体1） | 59,572 | 542 |
| 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖-6（GPC6）? | 62,736 | 555 |
| 硫酸乙酰肝素蛋白聚糖-4（GPC4）? | 62,586 | 557 |
| EAAT2（SLC1A2；兴奋性氨基酸转运体2） | 62,104 | 574 |
| 雌激素受体α（ESR1） | 66,216 | 595 |
| GAT-3（SLC6A11；钠氯依赖型GABA转运体3） | 70,606 | 632 |
| SPARCL1（Hevin）? | 75,208 | 664 |
| Toll样受体4（TLR4） | 95,680 | 839 |
| mGluR3（GRM3；代谢型谷氨酸受体3） | 98,879 | 879 |
| 瘦素受体（LEPR） | 132,494 | 1,165 |
| 血小板反应蛋白-1（TSP-1；THBS1）? | 129,383 | 1,170 |
| 血小板反应蛋白-2（TSP-2；THBS2）? | 130,000 | 1,172 |
| mGluR5（GRM5；代谢型谷氨酸受体5） | 132,469 | 1,212 |
| 胰岛素受体（INSR） | 156,333 | 1,382 |
| 补体C3 | 187,148 | 1,663 |
| 腱生蛋白-C（Tenascin-C）? | 240,853 | 2,201 |
| ABCA1（ATP结合盒转运蛋白A1） | 254,302 | 2,261 |

上述是参与星形胶质细胞功能和信号传导的分子的非穷尽性列表，星形胶质细胞的分子多样性正在研究中。越来越多的证据表明，上述分子与神经和精神疾病有关。

\*脂质为基础的分子和化合物
?星形胶质细胞可以产生并运输ATP到神经元，而腺苷主要来自非星形胶质细胞来源。
?肠脑分子
§非肠源性外周分子
∥脂蛋白——标注的氨基酸数为分子的蛋白质组成部分
?糖蛋白分子；标注的氨基酸数为分子的蛋白质组成部分；分子量不包括糖胺聚糖链。
#蛋白质的成熟形式，具有近似的分子量。

如表1所示，31–35 列出了各种脊椎动物物种的神经细胞（神经元和胶质细胞）数量。简单来说，哺乳动物拥有大量的中枢神经系统细胞，成年人类被认为具有最高的神经元和胶质细胞数量（按体重计算）。

随着身体和大脑的增大，哺乳动物倾向于表现出更高的绝对和相对数量的神经细胞；然而，这些细胞在不同物种间的分布差异显著。例如，非洲象的总神经元数量比人类多，但它们更多集中在小脑中，而在人类中，更大比例的神经元位于新皮质中。60 同样，鸟类拥有类似灵长类动物数量的前脑神经元，密集地打包在紧凑的皮质（翼）结构中，同时保持较低数量的非神经元细胞，这可能由于总体脑体积的限制。32 总之，这些观察表明，神经细胞数量本身不能完全解释物种间的认知差异，并突出了考虑细胞组成、分布和组织差异的重要性。31–35

在这一背景下，重要的是要注意，人类婴儿出生时有约200亿个神经元和约60亿个胶质细胞。36 到人类成年时，胶质细胞的数量与神经元数量相匹配。换句话说，从出生到成年，胶质细胞数量增加了5到6倍，36 这表明了其他脊椎动物中未见报道的广泛产后胶质细胞发育。有趣的是，神经元和密切相关的少突胶质细胞数量似乎随年龄增长而减少，而星形胶质细胞和室管膜细胞数量可能不会随年龄增长而减少。36

这些观察的意义是巨大的。

例如，新生的雏鸡在成长为成年鸟时，并不会获得额外的精神能力。61 另一方面，人类具有学习多种新概念的巨大能力，包括语言、记忆、思维、情感和行为。尽管几种哺乳动物确实会获取知识，但人类从经验、知识和情感中进行学习的幅度是 exceptional 的。62,63 显然，缺点是人类更容易受到精神疾病的侵害。64,65 在此背景下，有相当多的证据表明，在四种神经胶质细胞——少突胶质细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞中，星形胶质细胞可能在精神功能中扮演着 exceptional 的角色，需要进一步审视，我们将在以下章节中探讨。

神经胶质细胞在精神病学中的作用

尽管少突胶质细胞可能占神经胶质细胞的 75%，但它们在人类中的主要作用被认为是终生发育和维护有髓神经元。66 小胶质细胞主要参与神经组织的免疫稳态。66 室管膜细胞衬于脑室系统，参与脑脊液动力学以及成人大脑中神经干细胞的滋养。67 星形胶质细胞传统上被认为是"支持细胞"，协助神经元进行代谢支持，以实现快速有效的电信号传递。66

然而，新兴证据将这些非神经元细胞在神经精神健康与疾病中的扩展作用凸显出来。

例如，少突胶质细胞以活动依赖的方式包裹神经轴突形成髓鞘。一项关于小鼠的里程碑式研究显示，刺激运动前皮层神经元与髓鞘化增加相关，并表现为代表肢体的功能改善。68 少突胶质细胞还拥有各种神经递质受体和离子通道，支持轴突代谢，并已被证明能维持轴突和髓鞘的完整性，特别是在压力下。69 在关键发育窗口期，例如出生后或青春期，与应激相关的少突胶质细胞前体破坏已被证明会增加一生的抑郁风险。70 精神疾病与人类大脑不同程度的白质改变相关；然而，一个因果关联的例子是 2',3'-环核苷酸 3'-磷酸二酯酶（CNP）基因。该基因编码髓鞘中发现的一种特定少突胶质细胞衍生蛋白，对轴突存活和完整性是必需的。在小鼠模型中，CNP 基因功能缺失突变的杂合子小鼠表现出木僵抑郁样行为，这些行为在年龄增长时被显现（即第二次打击）。71 在精神分裂症患者死后大脑中也观察到少突胶质细胞相关基因表达降低。72 学习期间观察到的白质变化进一步表明髓鞘和少突胶质细胞在高级认知功能中的作用。73 毋庸赘述，髓鞘化是快速冲动传导所必需的，因此是大脑不同区域之间连接的基础，其破坏会产生显著的认识和神经精神异常，脱髓鞘疾病即为明证。

小胶质细胞传统上被认为是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，大多处于静息状态，执行监视功能，并通过复杂的机制在损伤和炎症时被激活。激活的小胶质细胞可能是促炎性的，或调节性的，即限制过度激活及后续炎症介质造成的神经元损伤。74 小胶质细胞具有多种膜受体，包括免疫特异性的（如细胞因子受体），以及针对神经递质和神经肽的受体。它们能够通过各种炎症介质调节血脑屏障通透性，调节脑血流，并清除多余的突触，特别是在出生后发育阶段，这对正常的脑连接至关重要。75,76 小胶质细胞吞噬作用对于清除凋亡细胞碎片也至关重要，特别是在神经元快速发育时期。74–76

此外，神经炎症与几种精神疾病相关，包括抑郁和焦虑。77 研究发现，具有抑郁样症状的灵长类动物的基因表达变化在前额叶皮层的小胶质细胞中最为显著。78 外周免疫和炎症过程的一些中枢作用似乎是通过小胶质细胞介导的，包括胰高血糖素样肽 -1 和脂联素等外周分子的作用。79–81 各种小胶质细胞生理失调，特别是导致过度活动的情况，已在死后研究和动物模型中与精神分裂症、自闭症谱系障碍以及各种其他精神疾病联系起来。82,83

室管膜细胞是一种位于脑室与脑实质交界处的神经胶质细胞。它们传统上被认为是纤毛细胞，协助脑脊液流动和清除。此外，它们发育自前体细胞，这些前体细胞也产生神经元和星形胶质细胞，并已被证明能促进神经发生，或在某些脑和脊髓区域自身转变为神经发生干细胞。84 虽然它们的结构作用可能更为明显，如脑脊液流动和淋巴清除，但它们在代谢物、85 水和金属离子 86 的转运方面发挥多种作用。已证明室管膜细胞的结构和功能改变是脑脊液动力学改变和应激诱导抑郁的基础，这在人类患者和小鼠模型中均有所体现。87

关于胶质细胞在精神疾病中的作用有更丰富的证据，最显著的来自死后研究和动物模型。88 虽然小胶质细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞在中枢神经系统的结构和功能完整性中发挥重要作用，我们现在将焦点转向星形胶质细胞，它们是胶质细胞中最大的，似乎对神经过程有显著的实时贡献。

星形胶质细胞在精神病学中的作用

星形胶质细胞是星形细胞，起源于外胚层神经干细胞，并在人类出生后不久由放射状胶质细胞产生。30,37,66 传统上，认为星形胶质细胞通过多种机制维持中枢神经系统稳态。它们被认为调节 pH 值，调节谷氨酸稳态，按需转变为神经元，维持突触可塑性，控制血脑屏障 (BBB) 以及糖原合成和储存。37,66

在组织学上，在大脑各区域已发现众多形态类型的星形胶质细胞，其异质性程度与神经元相当。37,41 部分这种多样性，如串珠状突起，在人类中比其他脊椎动物（包括灵长类）更为明显和丰富；据认为，与其他细胞类型相比，人类星形胶质细胞在形态复杂性和异质性方面表现出不成比例的进化扩展。38 更重要的是，星形胶质细胞不仅可能有不同的组织学表现，而且其功能能力可能也因其在脑中的存在位置而异。37,38,41–44 这表现为基于脑区的基因表达模式和蛋白质产生的差异，目前仍在研究中。

因此，我们假设星形胶质细胞可能主要构成人类特有的复杂精神功能和疾病的基础。星形胶质细胞的形态和功能异质性可能通过产生不同的蛋白质组合来支持局部脑功能。

星形胶质细胞和其他神经胶质细胞彼此形成合胞体复合物，并通过其突起与神经元在突触连接处紧密相关，如图 1 所示。37 由于当前方法繁琐且尚未完全发展，对这些合胞体的复杂性质进行详细研究和分子分析是困难的。此外，这些研究可能主要可在动物模型或死后研究中进行。

鉴于此，重要的是要注意几个关于星形胶质细胞相对已确立的关键因素。将人类星形胶质细胞移植到其他动物（如啮齿类）会导致认知能力显著且可测量的增加。89 从出生起被剥夺光照的啮齿类动物在视觉皮层中发育的星形胶质细胞较少，而在听觉皮层中则发育出更多的星形胶质细胞。90 与其他哺乳动物相比，人类星形胶质细胞更大且更复杂。38 最后但同样重要的是，与神经元相比，单纯增加星形胶质细胞数量并不产生积极效果。具体来说，唐氏综合征与人类大脑中星形胶质细胞的大量增加相关。91

更新的实验证据表明，分别改变神经元和星形胶质细胞活动的影响。2018 年的一项研究表明，即使神经元保持功能，破坏啮齿类动物海马中的星形胶质细胞活动也会损害情境记忆获得。此外，它显示直接增加神经元活动而不激活星形胶质细胞会导致严重的记忆障碍。92

类似地，在动物模型中刺激杏仁神经元而不激活星形胶质细胞会导致不良的恐惧反应，详见这篇综合综述。93 上述研究的观察表明，星形胶质细胞对高级精神功能的贡献比单纯支持执行这些功能的神经元更直接。45

此外，越来越多的证据表明下丘脑星形胶质细胞在肠 - 脑相互作用中发挥关键作用，高热量饮食会触发胶质增生以及基因表达变化。46,47

除了关于其扩展生理作用的新兴数据外，各种动物模型已证明星形胶质细胞功能障碍在精神疾病中的作用。例如，Banasr 和 Duman 的一项研究表明，药理学诱导的前额叶皮层星形胶质细胞功能丧失足以在无需神经元丧失的情况下诱导大鼠出现抑郁样症状。94 此外，星形胶质细胞内的钙信号传导已被证明对星形胶质细胞反应性和神经炎症诱导的小鼠抑郁行为至关重要。95 慢性应激似乎通过各种分子和基因表达改变破坏星形胶质细胞功能，导致兴奋 - 抑制神经传递失衡，详见最近的综合综述。96

人类研究主要限于死后和人类来源的干细胞分析，这提供了因果关系的不足清晰度或间接数据。然而，2022 年的一项研究检查了小鼠星形胶质细胞中的基因表达，以及来自精神分裂症患者和健康对照的诱导干细胞衍生的星形胶质细胞中的基因表达。97 他们发现，与特定星形胶质细胞亚型相关的基因在精神分裂症中相对于健康对照不成比例地代表，支持星形胶质细胞在精神分裂症病理中的潜在作用。进一步分析还表明，常用的精神药物对星形胶质细胞基因表达几乎没有影响，这表明这些药物可能并非主要针对星形胶质细胞。97

此外，来自人类死后分析 98 和临床前动物模型 99 的证据表明，在各种精神疾病（包括抑郁、物质滥用和精神分裂症）中存在星形胶质细胞增生，可能是不良适应性的，以及星形胶质细胞基因表达变化。

总之，大量高度专业化的神经胶质细胞的存在似乎是哺乳动物尤其是人类进化的标志 38,48，并似乎显著 contribute 到精神病理学和易感性。到目前为止，根据进化研究，可以合理地认为，可能区分人类与其他物种的主要细胞类型是星形胶质细胞。37,38,41–48,89–99 然而，排除其他神经胶质细胞在精神功能从而精神疾病中的作用为时过早，因为该研究领域困难而复杂。49 具体来说，评估精神功能和疾病的脑活检是不可接受的；血脑屏障是额外的障碍，功能放射学检查不足以衡量精神功能的全谱和细胞细节。100 最后，死后检查价值有限。在此背景下，值得注意的是，将神经细胞植入啮齿类动物以了解疾病过程的嵌合技术正在进行中。101

虽然所有神经胶质细胞都存在不同程度的多样性，但星形胶质细胞在发挥各种功能的同时表现出显著的区域特异性多样性，并在人类中具有不成比例的进化扩展，因此可作为扩展治疗途径的可靠切入点。

工作模型

这些发现使我们提出了人类心智、其潜力和易感性的一个工作模型。从受孕开始，受精的人类卵细胞可以分裂约三次并自行发育，进一步的发育取决于其对外部环境的存活性和适应性。这与其他哺乳动物的发育类似。

然而，主要差异在出生后开始出现。具体来说，人类大脑通过出生后大量产生胶质细胞（特别是星形胶质细胞）来发育。此外，大量少突胶质细胞的存在似乎为神经元提供额外支持。小胶质细胞似乎调节发育，室管膜细胞通过脑脊液流动和代谢物清除来协助。因此，神经元和神经胶质细胞的复杂组合似乎接管了人类精神功能，如图 1 所示。

各种分子谱如传递素、肽、中到大分子蛋白、脂蛋白和糖蛋白的生产，特别是在星形胶质细胞中（见表 2），似乎构成了人类星形胶质细胞对神经元功能调节的基础。

这种复杂性不太可能在其他脊椎动物物种中出现，尤其是非哺乳动物物种，鉴于人类星形胶质细胞所具有的独特特征。举例来说，杏仁核中的融合体群与皮层中的融合体群之间的交流，可能使各种情绪得以学习、回忆和按需调用，其程度远超任何其他物种。同样，下丘脑中的融合体群构成喂养与生存所固有的、连贯的认知基础——这一能力在人类中高度发达，允许表型、代谢和行为的异质性存在，并作为肠脑之间交流的内在机制基础，涵盖神经通路和化学通路。此类融合体群的另一特化区域可能基于海马，并通过向大脑其他部位各种感知和联络区域的投射，构成人类独特的从感觉输入中学习、储存和运用信息能力的基础。这些考量可以为更好地理解和认识人脑提供一个框架，使我们能够开辟新的研究方向，而非在解释、预防和管理精神疾病、心理韧性及易感性方面感到无能为力。值得探索的是，将融合体群作为一个整体而非单独的细胞或突触来研究，以期更深入地理解融合体群的功能本质。例如，鉴定星形胶质细胞和/或融合体中特定的大分子，并应用利用中等至大分子蛋白质的靶向疗法（而非具有广泛不良反应的非特异性多巴胺阻断剂）来预防听觉幻觉，可能更为有效。同样，特异性单克隆抗体特别针对杏仁核融合体群中的分子，可能对创伤后应激障碍症状产生显著效果。例如，可通过培养杏仁核或听觉皮层的星形胶质细胞，鉴定或诱导表达可能相关的特定蛋白质及相关化合物，从而制备单克隆抗体或其他靶向疗法（如受体类似物或拮抗剂），以中和已确定的靶分子和/或其效应。这些化合物随后可利用既定的特定疾病动物模型（如精神分裂症或创伤后应激障碍）进行测试以评估其治疗效益。

**现在什么才是可能的？**

尽管这听起来可能是一项艰巨的任务，但我们认为目前已有足够的知识可以开始将其中的部分内容用于治疗。在此，我们以GLP-1为例加以说明。重要的是，GLP-1类似物如司美格鲁肽似乎能够穿过血脑屏障。虽然中枢作用的确切机制仍在研究中，但无论是皮下注射（每周0.25毫克）还是口服（每日14毫克）给药，均观察到减重以及各种中枢神经系统作用（食欲抑制和奖赏相关行为）。两种给药方式的剂量差异表明，司美格鲁肽的口服生物利用度比皮下注射低400倍以上。值得注意的是，GLP-1前体也在某些脑神经元中产生，特别是在脑干中。无论情况如何，血脑屏障处的星形胶质细胞是否可能识别脑源性分子及其氨基酸、糖类及脂质的序列，从而使其得以穿过？如果这种可能性确实存在，那么值得考虑将其他中枢存在的或中枢衍生的肽类、蛋白质、脂蛋白和糖蛋白作为治疗工具。为了探索这一选项，我们在表2中汇总了一些已知在神经系统中存在的分子，包括星形胶质细胞来源和神经元来源的分子。这些分子的范围可以从一氧化氮（分子量30道尔顿）到复杂蛋白质（可能含有超过两千二百个氨基酸，分子量超过二十万道尔顿）。蛋白质的命名和描述似乎缺乏标准化或普遍接受的分类体系。因此，我们按照分子的大小和功能对其进行分类，同时考虑了神经细胞的来源。

A部分列出了分子量较小的神经递质，主要由神经元合成，并被神经元和神经胶质细胞广泛利用。如前所述，这些小分子具有已知的作用，但在管理精神疾病方面提供的益处有限。

表2的B部分列出了主要由神经胶质细胞（特别是星形胶质细胞）产生的分子，这些分子对神经元功能至关重要，但可能并非由神经元自身产生。

表2的C部分对于制定可能对精神疾病具有潜在治疗效益的新制剂可能最具相关性。鉴于其相对较大的分子量和较长的作用时间尺度（与前文所述的神经递质相比），这些分子很可能在神经元-神经胶质融合体群的功能中发挥关键作用（见图1）。这些分子中的一些也已知其在肠脑轴中的作用。此外，也有必要探索较大的蛋白质、脂蛋白和糖蛋白，其中一些存在于细胞外空间中，以评估其潜在的治疗价值。

显然，寻找完美的分子靶点并将其应用于融合体和融合体群水平并没有现成的答案。这一领域的研究将涉及基因研究、蛋白质设计与合成，以及在动物模型中的应用，这些都是耗时且成本高昂的。

**发展大分子疗法治疗精神疾病的潜在方法**

从本质上说，有两种常用方法来开发用于产生治疗效果的较大化合物，特别是蛋白质和肽类。简单的方法是了解氨基酸序列，生产较小的链，然后将它们组合成肽或小蛋白质，如同司美格鲁肽的情况。此外，也可以合成较小的配体并在体外和动物模型中测试其预期活性。

另一方面，重组DNA技术——通过改变微生物的DNA使其表达复杂分子——可能是开发这些较大治疗化合物的另一种方法。这种技术的经典例子是合成胰岛素。目前，许多制药公司正在进行此类实验，预计五到十年内可见成果。

此外，考虑到人类作为一个物种拥有独特的认知潜力、能力和易感性，以及如上所述各个细胞特异性的进化差异，更准确、更可重复的研究理想情况下应在人类中进行，但由于前述章节中概述的各种原因，这受到了限制。然而，像使用细胞特异性分子标记的功能性磁共振成像、嵌合体模型和脑电图等方法，将为人体活体研究提供有用的指导，以识别靶脑区并引导在动物模型中进行必要的研究。

**这足够了吗？**

尽管我们对大分子和非神经元靶点作为治疗途径的潜力持乐观态度，但仍需谨慎。精神疾病的病因病理学仍未完全理解，而新出现的观察结果（如肠-脑肽的中枢作用）表明，超越经典突触神经传递的调控系统可能参与了疾病的表现。这些发现并不否认神经元或遗传易感性的作用，而是表明精神疾病的发病风险是在一个复杂的发育和环境背景下展开的，并始于生命早期。与许多慢性医疗疾病一样，精神疾病似乎反映了多因素过程，这些过程随时间演变，需要长期管理。

其他慢性疾病的治疗策略可能提供了一个概念上的类比。在自身免疫性疾病中，广泛抗炎策略如糖皮质激素曾是唯一可用方法，而后续进展催生了更具靶向性的生物制剂，如单克隆抗体，旨在针对疾病生物学的特定成分并在更长时间内维持缓解。虽然皮质类固醇在治疗许多自身免疫性疾病的急性发作和诱导缓解方面仍然必不可少且有效，但需要疾病修饰药物来抵消糖皮质激素的广泛不良反应并实现更高的精准度同时维持缓解状态。对病理学的更深入理解从而允许更高的精准度，在某些情况下改善了长期疾病控制。

对于高血压和糖尿病等代谢障碍，有多种药物针对不同的分子和通路（例如高血压中的钙通道阻断和血管紧张素受体阻断，糖尿病中的胰岛素促泌剂与增敏剂）可供选择，需要多种药物联合使用才能实现最佳控制。

类比而言，随着我们对大脑细胞调控的理解不断扩展（包括胶质细胞、代谢和肽类介导的机制），我们可能能够识别出更具针对性的策略，以补充现有疗法并可能影响疾病轨迹。此类方法在精神科中是否最终被证明具有疾病修饰作用仍是一个实证问题，但向更高生物学特异性转变的概念值得关注探索。

**局限性**

在此，我们承认本文的某些局限性。首先，本手稿提出的是概念综合而非原始实验数据。尽管我们援引了更广泛科学范围的数据和新出现的临床观察，但目前将星形胶质细胞功能障碍与人类特定精神疾病综合征直接联系起来的因果关系证据仍然有限。大部分数据来源于啮齿动物和死后模型，这些模型可能无法完全反映人类星形胶质细胞的结构和分子复杂性。

其次，我们提出的融合体群模型必然是推论性的。如前所述，当前的活体方法不允许对活体人脑中星形胶质细胞网络进行详细的映射。脑活检在精神疾病条件下不可行或不可接受，功能成像不允许细胞水平细节，而死后研究在时间因果关系方面受到限制。因此，本文提出的框架必须被视为产生假设而非定论。

第三，虽然GLP-1受体激动剂和其他肽类提示大分子具有治疗相关性，但从代谢和行为观察外推至广泛的精神疾病适用性可能为时过早。我们关于中枢生物利用度的推测，以及在精神疾病人群中受体水平和细胞内水平的后续事件，需要系统的严格研究。并非所有中分子或大分子干预都可能以具有治疗意义的方式参与星形胶质细胞机制。

第四，在突出星形胶质细胞的同时，我们强调无意弱化已确立的神经元关键作用。精神功能源于脑实质中神经元与非神经元细胞、血管成分和全身影响之间的动态相互作用。尽管各成分的相对贡献尚未完全明确定义，但我们重申，精神疾病不太可能由单一细胞类别（无论是神经元还是非神经元）所解释。

最后，针对星形胶质细胞通路的大分子疗法开发面临着与其他慢性疾病相似的实际转化挑战，包括血脑屏障渗透性、细胞递送系统、免疫原性、长期安全性和成本。

尽管存在这些局限性，本工作的优势在于其整合范围和内容综合。通过结合发育生物学、进化神经解剖学、分子信号层级和新出现的临床观察，我们提出了一个结构化的框架，超越了以神经递质和神经元为中心的解释，但并未否认其相关性。通过我们的模型，我们试图提供可能的假设、确定转化方向，并在更广泛的生物学背景下重新审视现有发现。在这个意义上，本工作旨在提供确定性解决方案，而是旨在拓宽研究领域。