《Advanced Healthcare Materials》：Atom-Efficient Cerium-Based Molecular Cages as Biocompatible Reactive Oxygen Scavengers
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开发用于生物医学应用的活性氧（ROS，Reactive Oxygen Species）清除材料一直受限于难以同时实现广谱清除效率与可接受生物安全性。尽管氧化铈（CeO2）及纳米铈（nanoceria）体系已被探索，但其铈原子利用率有限。受单原子催化（SAC
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开发用于生物医学应用的活性氧（ROS，Reactive Oxygen Species）清除材料一直受限于难以同时实现广谱清除效率与可接受生物安全性。尽管氧化铈（CeO2）及纳米铈（nanoceria）体系已被探索，但其铈原子利用率有限。受单原子催化（SAC，Single-Atom Catalysis）原子经济概念启发，研究人员报道了一种铈基分子笼策略，用于治疗氧化应激驱动的动脉粥样硬化（AS，Atherosclerosis）。该策略将混合价态铈离子（Ce3+/Ce4+）稳定限域于定制分子笼中，模拟CeO2中氧空位与铈氧化还原循环的协同作用。这使四种代表性分子笼具备清除超氧阴离子（O2•?）、过氧化氢（H2O2）及羟基自由基（•OH）的能力。其催化功能可通过分子笼在局部病灶的ROS响应释放进行调控。该能力可缓解氧化应激及相关炎症；研究发现，将领先铈笼整合入生物相容性纳米颗粒后，可在小鼠模型中减缓AS进展，表现为斑块脂质沉积、巨噬细胞聚集、坏死核心形成及MMP-9相关基质减少。
论文解读
研究背景与立项逻辑
氧化应激是动脉粥样硬化等慢性疾病的核心驱动因素。过量ROS破坏血管内皮、促进脂质沉积与炎症放大。传统抗氧化方案各有短板：天然酶成本高且不稳定，有机小分子作用短暂，无机纳米铈虽具SOD/CAT模拟活性，但铈原子主要暴露在表面、体相原子闲置，且存在长期滞留与释放毒性风险。单原子催化强调“原子经济”，但如何在分子尺度精准组织多个铈中心、兼顾 redox 可逆性与生物安全性，仍是空白。研究人员由此提出：用离散分子笼把混合价态铈限域在疏水空腔，模拟CeO2氧空位微环境，实现高原子利用率、广谱ROS清除与可控释放。
关键技术方法
研究以一锅室温结晶构建乙酸/丙酸/苯甲酸/三甲乙酸桥联的铈分子笼；以单晶X射线衍射、PXRD、XPS、FT-IR、UV–Vis、TGA明确结构与混合价态。生物学验证采用体外LPS/IFN-γ刺激的RAW264.7巨噬细胞模型，以及体内ApoE?/?小鼠高脂饮食AS模型（雄性6–8周龄，尾静脉给药8周）；结合流式、免疫荧光、RNA-seq、组织染色与ICP-MS药代/释放分析，并以DFT计算SOD模拟路径自由能。
研究结果
2.1 设计、合成与表征
通过羧酸盐替换获得三核与六核铈笼。单晶结构证明铈中心被配体平面螯合形成刚性空腔；键价计算与XPS支持Ce3+/Ce4+混合价态。热重与光谱表明框架稳定、电子结构可调。
2.2 ROS清除活性与机制
四种笼均广谱清除O2•?、H2O2、•OH及DPPH自由基。PA-Ce6L4最优，SOD模拟超88%。DFT显示丙酸配体适度供电子，稳定•OOH中间体，将决速步能垒降至约0.095 eV。
2.3 纳米颗粒制备与性能
将PA-Ce6L4包入DTP（含硫酮键PEG脂质）得约99 nm粒径纳米粒。H2O2触发释放：72小时氧化条件下释出约80%铈，非氧化条件仅15%–25%。重复底物实验与米氏动力学显示可逆 redox 与催化持续性，同铈剂量下优于CeO2纳米粒。
2.4 细胞ROS清除与凋亡抑制
RAW264.7高效摄取，富集于溶酶体/线粒体。200 μg/mL内无显著毒性。在M1模型中降低总ROS与O2•?，恢复线粒体膜电位，抑制凋亡。
2.5 极化与抗炎
治疗组M2标志物CD206由3.2%升至40.7%，iNOS下降；ELISA显示IL-1α、TNF-α、IL-6降低，MMP-9蛋白下调。DiI-oxLDL摄取减少2.35倍，泡沫细胞形成受抑。
2.6 转录组
RNA-seq见4721个差异基因，TNF/NF-κB通路核心基因（Tnf、Mmp-9、Rela、Nfkb1）下调，印证“清ROS→抑炎症转录程序”的主轴。
2.7 体内抗AS效力
ApoE?/?小鼠中，斑块负荷、根部脂质、坏死核心下降，胶原保留更好，CD68+巨噬细胞与MMP-9减少；血清血脂未明显改变，说明为局部巨噬细胞重编程而非全身降脂。75天观察未见主要脏器损伤，溶血率<5%，生物安全性可接受。
讨论与结论翻译
讨论指出，分子笼通过限域配位隔离铈离子，降低金属浸出，把“催化活性、原子经济、生物安全”统一设计。ROS响应释放使药物在炎症灶激活，而非持续泄漏。
结论（翻译）：
研究人员开发了原子经济导向的铈基ROS清除平台，将混合价态Ce3+/Ce4+组织于离散分子笼中；限域配位环境在功能上类比富氧空位CeO2。PA-Ce6L4表现最强活性，经DTP封装后可ROS响应释放，催化清除O2•?、H2O2、•OH。在细胞与ApoE?/? AS模型中减轻氧化应激、炎症、脂质摄取与斑块进展，且耐受性良好。该工作为安全、高效、原子经济的ROS清除材料提供概念验证，并拓展至其他氧化应激疾病的治疗平台潜力。
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