肝移植中动态器官保存与静态冷保存疗效比较的网络Meta分析

《Artificial Organs》：Network Meta-Analysis of Static Cold Storage Versus Dynamic Organ Preservation for Liver Transplantation

　　

背景：供体器官短缺和扩展标准供者使用增加，推动了动态保存方法的发展以改善肝移植术后结局。低温机器灌注（hypothermic machine perfusion, HMP）和常温机器灌注（normothermic machine perfusion, NMP）、控制性氧合复温（controlled oxygenated rewarming, COR）以及无缺血肝移植（ischemia-free liver transplantation, IFLT）为已与静态冷保存（static cold storage, SCS）进行比较的动态保存方法。然而，尚无随机临床试验（randomized clinical trial, RCT）直接比较HMP与NMP。本研究旨在开展一项网络Meta分析（network meta-analysis, NMA）的随机对照试验，以比较现有动态保存策略对临床结局的影响。

方法：系统检索电子数据库中评价人体肝移植动态保存方法的随机对照试验。纳入标准包括至少报告以下主要结局指标之一：早期移植物功能障碍（early allograft dysfunction, EAD）、胆道并发症和移植物存活。采用非信息先验的随机效应贝叶斯NMA进行分析。

结果：共纳入13项随机对照试验，总计1888例受者，评估5种干预措施。IFLT在EAD和胆道并发症方面被评为最佳治疗的可能性最高，但这些发现基于单一随机对照试验。HMP（7项RCTs）在所有主要结局中排序均高于NMP（4项RCTs），而NMP在EAD和胆道并发症方面排序高于SCS。扩展标准脑死亡供者的亚组分析与总体结果一致。

结论：与SCS相比，动态保存方式与改善的临床结局相关。在主要结局中，HMP排序高于NMP。然而，这些比较主要为间接比较，并不能确定HMP优于NMP。

1 引言

随着供体器官短缺以及扩展标准供者（extended criteria donors）使用比例增加，包括脑死亡扩展标准供者（EC-DBD）和心脏死亡捐献（donation after circulatory death, DCD）的移植物被越来越多地用于肝移植。这些移植物更易发生缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI），并增加原发性无功能（primary non-function, PNF）、早期移植物功能障碍（early allograft dysfunction, EAD）和胆道并发症（特别是非吻合口胆管狭窄）的风险。动态保存技术应运而生，包括低温机器灌注（hypothermic machine perfusion, HMP）和常温机器灌注（normothermic machine perfusion, NMP），以及较新的控制性氧合复温（controlled oxygenated rewarming, COR）和无缺血肝移植（ischemia-free liver transplantation, IFLT）。已有多个随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）将HMP或NMP与静态冷保存（static cold storage, SCS）比较，但尚无直接比较HMP与NMP的RCT。本研究利用网络Meta分析（network meta-analysis, NMA）整合迄今所有相关RCT数据，并纳入可传递性评估、亚组分析、偏倚风险评估以及C型移植后胆管病分析。

2 方法

系统检索了MEDLINE、Embase、CENTRAL和Web of Science数据库，检索时间从建库至2024年8月8日。纳入人群为接受成人（>18岁）全肝遗体供者移植物且比较动态机器灌注与SCS或不同机器灌注方式的RCTs。SCS定义为在冰上或4°C下储存于商业保存液中；机器灌注包括HMP（含低温氧合灌注HOPE和双低温氧合灌注D-HOPE，10°C–12°C）和NMP（37°C），以及COR和IFLT。主要结局为EAD、胆道并发症（分为总胆道并发症和C型移植后胆管病）和移植物存活。次要结局包括Clavien-Dindo≥III级并发症、ICU住院时间、总住院时间以及术后7天内AST/ALT峰值。采用随机效应贝叶斯NMA，使用非信息先验，以MetaInsight和BUGSnet等工具进行分析。通过曲面下累积排序（SUCRA）分数和秩概率图对各干预措施进行排序。异质性通过Q、I²和tau²评估，I²>50%视为中度至显著异质性。同时进行敏感性分析、预设亚组分析和以研究水平协变量（供者/受者年龄、BMI、MELD、冷缺血时间、供者风险指数）为协变量的Meta回归。

3 结果

共纳入13项RCTs，包含1888例受者（SCS 958例，HMP 461例，NMP 417例，COR 20例，IFLT 32例）。其中7项比较SCS与HMP，4项比较SCS与NMP，各1项比较SCS与COR、SCS与IFLT。所有试验均以SCS为对照，无直接比较两种机器灌注方式的研究。

在EAD方面，所有动态灌注方法均较SCS降低EAD风险，但仅HMP的95%可信区间未跨越1（OR 0.42，95% CrI 0.27–0.67）。SUCRA排序显示IFLT最高（0.88），其后为HMP（0.65）、NMP（0.45）、COR（0.44）、SCS（0.08）。在移植物存活方面，HMP较SCS显著降低移植物丢失风险（HR 0.49，95% CrI 0.27–0.81），而NMP未达到显著水平（HR 0.87，95% CrI 0.29–2.42）。SUCRA排序中HMP最高（0.94），其次为NMP（0.58）、SCS（0.46）和IFLT（0.03）。总胆道并发症方面，HMP和IFLT较SCS显著降低风险（OR分别为0.42，95% CrI 0.22–0.81；OR 0.13，95% CrI 0.01–0.94），NMP未达显著（OR 0.63，95% CrI 0.25–1.77）。SUCRA排序IFLT最高（0.92），HMP（0.64）、NMP（0.38）、SCS（0.06）。C型移植后胆管病方面，HMP有90%–95%的概率较SCS降低风险（OR 0.30，95% CrI 0.07–1.03），NMP的效应相对较低（OR 0.73，95% CrI 0.22–3.38），IFLT因数据稀疏导致可信区间极宽。次要结局方面，各干预间均未观察到显著差异。

由于缺乏不同机器灌注方式的直接比较，无法进行节点分裂以评估不一致性。风险偏倚评估显示，9项（69.2%）研究为低风险，3项（23.1%）有一定担忧，1项（7.7%）为高风险。异质性评估中，仅NMP对比SCS的胆道并发症比较显示出中等异质性（I²=60.4%）。可传递性评估显示，各直接比较间供者与受者的基线特征相似。针对扩展标准脑死亡供者（EC-DBD）的亚组分析与总体结果一致。Meta回归显示，所检验的协变量系数后验可信区间均跨越零，提示这些因素未显著影响网络结果。

4 讨论

本NMA显示，动态保存方式在EAD、胆道并发症和移植物存活方面均优于SCS。HMP在所有主要结局中排序均高于NMP，但这些比较主要基于间接证据。EAD的Olthoff定义存在局限性，例如术后转氨酶水平可受移植物大小、灌洗效应以及机器灌注冲洗效应的影响，而更现代的L-GrAFT和EASE评分在现有RCT中报告不足。胆道并发症的定义和检测方法存在异质性，但HMP在总胆道并发症和C型移植后胆管病方面均显示出优于NMP的趋势，其机制可能与冷缺血时积累的琥珀酸清除、减少再灌注活性氧产生和线粒体损伤有关。虽然HMP排序较高，NMP仍具有实时评估移植物功能、允许离体干预（如去脂）以及降低移植物丢弃率等潜在优势，因此仅基于移植后结局可能低估NMP的临床价值。NMA的优点是能同时比较多种干预并排序，但本研究缺乏不同灌注方式的直接比较，限制了一致性评估和因果推断。COR和IFLT各仅由一项小样本RCT支持，证据强度有限。此外，常温区域灌注（normothermic regional perfusion, NRP）作为DCD移植物的重要新兴手段尚未有RCT纳入本NMA。总体而言，动态机器灌注较SCS改善临床结局，但HMP相对NMP的优势主要由间接证据支持，仍需直接比较的RCT来确证。