可见光催化下螺二氢喹唑啉酮与同烯丙基对甲苯磺酸酯通过自由基-极性交叉级联环化实现解构性环丙化

《Tetrahedron》：Visible-Light-Catalyzed Deconstructive Cyclopropanation of Spiro-Dihydroquinazolinones with Homoallylic Tosylates via Radical-Polar Crossover Cascade Cyclization

　　

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  可见光驱动的解构性环丙化通过 RPCC 级联构建喹唑啉酮并环丙烷。
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  该温和方案采用螺二氢喹唑啉酮作为自由基前体，具有广泛的底物适用性。
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  克级合成和雌酮衍生的后期修饰证明了良好的合成实用性。
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  机理实验支持自由基引发的 C-C 断裂和 3-exo-tet 环化形成环丙烷。

引言

环丙烷，最小的刚性 sp³ 碳环系，由于不仅具有能够提升药物候选物药效和生物活性的多样性反应活性，而且有可能利用这些结构作为现代有机化学中高度反应性的砌块，因此在一个多世纪以来引起了广泛的研究关注。[1] 将环丙基结构引入分子框架解决了药物发现中的许多挑战，通过提升治疗功效，减轻脱靶副作用，改善代谢稳定性，降低血浆清除率，提高脑渗透性等有益特性（图 1）。[2] 过去几十年，针对高度应变环丙烷的合成努力主要集中在与烯烃的 [2+1] 型反应上。代表性的方法包括通过源自二乙基锌和卤代甲烷的 Simmons-Smith 碳烯oid 进行的环丙化，以及基于重氮的碳烯前体。[3] 对于特定底物，由 Michael 型加成和随后的分子内亲核取代组成的两阶段序列可实现烯烃的直接环丙化，例如使用硫叶立德对烯酮进行的 Corey-Chaykovsky 转化。[4] 尽管这些方法在合成文献中有广泛的先例，但它们通常表现出较差的官能团耐受性，需要复杂的手续，并且要求严格的反应参数。因此，开发新型合成策略以高效获取空间位阻拥挤的环丙烷骨架仍然非常必要且备受期待。此类转化不仅可以拓宽有机化学家的合成工具箱，还可以使药物发现项目可及的化合物库多样化。

可见光驱动的自由基转化已成为一种稳健的可持续合成平台，其在温和条件下运行，并使用廉价、易得且通用的原料。[5] 特别是，基于光诱导自由基 - 极性交叉环化 (RPCC) 的催化过程提供了一条非常有价值的路线，通过自由基加成/极性交叉/3-exo-tet 环化级联，将易获得的起始材料转化为 1,1-二取代环丙烷，此类方法在最近几年取得了快速进展。[6] Molander,[7] Aggarwal,[8] Fang,[9] 和其他课题组[10] 独立报告了光氧化还原 RPCC 级联方法以获得 1,1-二取代环丙烷。该策略利用缺电子烯烃（同烯丙基氯，同烯丙基甲苯磺酸酯，乙烯基膦酸酯等）作为自由基受体，以及各种碳中心自由基前体，包括羧酸盐，烷基硼酸酯，4-烷基二氢吡啶，烷基硅酸盐和烷基卤代物（方案 1A）。Shu 课题组最近报告的例子通过碱促进的 Brook 重排/RPCC 过程，从易获得的 α-硅醇和同烯丙基甲苯磺酸酯实现了高度取代的限制性环丙烷的构建。[11] 目前，大多数已建立的 RPCC 系统依赖于线性烷基自由基作为引发物种，而关于含氮螺杂环化合物作为自由基前体的研究则相对探索较少。

喹唑啉 -4(3H)-酮衍生物构成了一类重要的含氮杂环化合物，它们表现出广泛的宝贵生物活性，包括抗炎和抗癌特性。[12] 最近，Guo 课题组利用螺二氢喹唑啉酮作为预芳香化 (PA) 前体进行芳香性驱动的环打开转化。这些底物经历高效的单电子氧化诱导的碳 - 碳键断裂以产生烷基自由基，这些自由基进一步参与解构性芳基化，[13] 氟化，[14] 氟磺化，[15] 巯基化 (硒化)，[16] 和氨基烷基化。[17] 在这些成功案例的鼓励下，几个研究课题组进一步完成了螺二氢喹唑啉酮的解构性烷基化、酰基化、烯丙基化、磺化、卤化以及氮化，用于构建 C-C 和 C-杂原子键（方案 1B）。[18] 考虑到这些成就，并且鉴于涉及同烯丙基甲苯磺酸酯的环丙化反应领域有限的调查，我们设想同烯丙基甲苯磺酸酯可以作为自由基受体来实现螺二氢喹唑啉酮的解构性环丙化。鉴于我们对自由基级联反应化学的持续兴趣，[19] 我们在此描述了螺二氢喹唑啉酮与同烯丙基甲苯磺酸酯的可见光触发的自由基 - 极性交叉环化反应。该方案提供了一种构建喹唑啉酮并 1,1-二取代环丙烷骨架的新策略（方案 1C）。

章节摘要

结果与讨论

起初，我们在 30 W 蓝光照射下室温反应 18 小时，进行了螺二氢喹唑啉酮 1a 与同烯丙基甲苯磺酸酯 2a 在摩尔比 1:2 下的反应，分别使用 4CzIPN、DMA 和 NaHCO₃ 作为光催化剂、溶剂和碱。令我们高兴的是，反应顺利进行，并得到了预期的自由基 - 极性交叉 1,1-二取代环丙烷产物 3a，产率为 75%（表 1，条目 1）。将 NaHCO₃ 替换为替代物

结论

总之，我们建立了一种温和的、氧化还原中性的光氧化还原策略，通过螺二氢喹唑啉酮的解构性功能化来组装喹唑啉酮嵌入的 1,1-二取代环丙烷。这种自由基 - 极性交叉级联容忍两种偶联伙伴上的多种供电子/缺电子取代基以及复杂的天然产物骨架。环丙烷产物的克级制备和后期功能化证明了其在药物合成中的效用。机理

产物 3 的合成通用程序

制备 3a 的示例：

在 N₂ 条件下，在一个 10 mL 烘箱干燥的施伦克管中加入 1a (1.0 当量，0.1 mmol), 2a (2 当量，0.2 mmol), 4CzIPN (1 mol %.), NaHCO₃(2.0 当量，0.2 mmol), DMA (2.0 mL)。将试管暴露于 30 W 蓝光 LED 下，室温反应 18 小时。反应完成后 (通过 TLC 监测)，混合物用水洗涤并用 DCM 萃取。合并有机层，用盐水洗涤，并在 MgSO₄ 上干燥，过滤，浓缩

CRediT 作者贡献声明

马俊杰：调查。夏西城：方法论。王涛：方法论。刘嘉文：方法论。王家银：写作 - 审阅与编辑，写作 - 原稿，项目管理。江逸峰：正式分析

数据可用性

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利益冲突声明

? 作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本论文中报告的工作。

致谢

我们要感谢中国江苏省高校自然科学基金 (24KJB150001) 和江苏省研究生研究与实践创新计划 (26CXJH5677)。

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