通过铜催化的C-H键活化实现不含配体的含脒基苯并唑的合成：一项结合实验与密度泛函理论（DFT）的研究

《Tetrahedron》：Ligand-free synthesis of amidine-containing benzazoles via copper-catalyzed C–H bond activation: A combined experimental and DFT study

　　• 高效的一锅法Cu催化C-H活化用于胺基苯并唑的合成。• 在温和的反应条件下，4小时内即可获得高产率（75-93%）。• DFT计算支持O-苯并唑中间体的优异稳定性。• 该工艺无需使用配体，从而避免了纯化过程中的柱层析步骤。• 合成了14种新型苯并唑-胺衍生物。

1. 引言
在包括喹啉、噁唑、噻唑、吲哚在内的重要化学化合物的合成中，使用各种金属催化剂以及基于MOFs和碳水化合物的催化剂非常重要，这得益于它们的结构、反应性和生物活性。其中，苯并唑结构在杂环化学中尤为重要，因为它们在有机化学和药物化学中具有关键作用[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]]。苯并唑衍生物具有广泛的药理作用，涉及阿尔茨海默病[[10]]、抗癌[[11]]和抗结核[[12]]等方面。因此，亟需开发直接且有效的合成方法来制备含有多种官能团的苯并唑衍生物。现有文献指出，许多合成方法存在一些缺点，如反应条件苛刻、步骤繁琐、使用危险化学品、需要高温、催化剂成本高、反应时间长以及产生不必要的副产物。鉴于苯并唑结构在有机合成中的重要性和广泛应用，当前的研究主要集中在开发新型高效策略以解决这些问题[[13,14]]。
胺基是许多生物活性天然化合物和合成化学物质中的关键结构单元。它们在天然产物化学和合成分子设计中发挥着重要作用[[15], [16], [17]]。胺基作为重要的药效团，在杂环化合物的合成中作为关键中间体，并且能够作为有效的配体。因此，已经建立了许多合成方法来制备胺基[[15,18]]。受我们对胺基化学研究的启发，我们探索了一系列合成方法，以评估它们在大规模应用中的实用性。
涉及Cu催化C-H键活化的反应已成为构建碳-杂原子连接的重要技术[[19], [20], [21]]。许多铜催化的工艺已被记录下来，可以促进C-N、C-O和C-S键的形成。近年来，C-H键活化技术在减少所需合成步骤方面显示出巨大潜力，从而能够高效构建结构复杂的化学实体[[22], [23], [24], [25]]。然而，选择性地切割未活化的C-H键仍然是一个具有挑战性的研究领域。研究表明，成功进行这一反应通常需要使用昂贵且稀缺的金属催化剂、多种氧化剂和贵重配体、危险试剂，以及高温高压条件。此外，仔细处理或修饰导向基团通常是实现预期结果的关键[[26], [27], [28]]。通过过渡金属催化直接功能化非反应性的C-H键已成为有机合成领域一个特别重要且有趣的研究方向。此外，在原子经济性和成本效益原则指导下对C-H键进行杂化功能化，代表了向开发新型杂环结构和中间体化合物迈出的重要一步。因此，近年来这种方法已经使得合成具有多种官能团的复杂化合物成为可能[[29], [30], [31]]。
在我们之前的研究中，我们尝试使用碘化铜作为催化剂，通过分子内C-H键活化来合成新型杂环化合物[[32], [33], [34], [35], [36]]。图1展示了其中几个反应，重点介绍了从1,2,3-苯并噻嗪和(三氯甲基)喹唑啉-4(1H)-酮家族衍生出的新型杂环化合物的合成[[37,38]]。
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图1. 本工作与以往研究的比较

在这项研究中，我们探索了基于胺基骨架的新型苯并唑的合成方法。该方法描述了一种在一锅内、由铜催化的C-H键活化过程，该过程使用了多种异氰酸酯、苯并（噻唑、噁唑和咪唑）衍生物以及不同的胺，在室温下的温和条件下进行，特别是不使用配体或氧化剂。这种方法具有多种优点，包括简单性、试剂和催化剂的可获取性和低成本，以及高效率（75-93%）。这种方法无需配体的特性进一步增强了其吸引力，使其成为合成这些化合物的可行策略。

2. 结果与讨论
为了开始实验过程，我们首先评估了在不同条件下N,N′-二苯基苯并[d]恶唑-2-羧亚胺（4a）的合成，以确定最适合反应的参数。通过系统地改变催化剂类型（CuCl、Cu(OAc)2、CuBr、CuI）、溶剂（MeCN、DMF、THF、DMSO）和碱（K2CO3、NaOH、Cs2CO3），我们最终确定了最佳条件：使用乙腈（MeCN）作为溶剂，碘化铜（CuI）作为催化剂，碳酸铯（Cs2CO3）作为碱。在没有催化剂和添加金属铜的情况下进行的对照实验表明，铜催化剂对于反应的成功至关重要。这些发现（表1中的条目17–20）强调了使用铜盐促进反应的重要性。当CuI催化剂的含量从10 mol%降低到5 mol%时，反应时间显著延长，从4小时增加到了9小时。由于碱在这个反应中的重要性，我们在没有碱的情况下也在最佳条件下进行了研究。结果显示没有生成产物（表1中的条目21, 22）。这清楚地表明了适当催化剂浓度在维持反应效率方面的关键作用。在优化后的参数下，使用MeCN作为溶剂、10 mol%的CuI作为催化剂和1.5当量的Cs2CO3作为碱，反应在4小时内成功地产生了目标化合物。通过共同采用这些优化条件，我们不仅加速了反应，还提高了目标产物的总产率。因此，我们在MeCN中进行了反应，使用10 mol%的CuI作为催化剂和1.5当量的Cs2CO3作为碱，同时加入1.0当量的不同胺衍生物、1.5当量的异氰酸酯衍生物和1.0当量的苯并（噻唑-噁唑-咪唑）（见表1）。
表1. 使用1.5当量的异氰酸酯衍生物、1.0当量的苯并噻唑、1.0当量的苯胺和1.5当量的各种碱，在室温下合成产物4a的反应条件优化。值得注意的是，在这些参数下，反应时间为4小时。
b
当催化剂用量减少到5 mol%时，反应时间延长至9小时。

通过将优化后的反应条件应用于具有不同芳香环取代基的各种底物，该研究展示了铜催化C-H键活化过程的显著多功能性和广泛应用。该方法有效地利用CuI作为催化剂和Cs2CO3作为碱，结合苯并（噻唑-噁唑-咪唑）、各种胺以及在其芳香环上具有电子吸引和电子供体基团的异氰酸酯，成功合成了多种含有胺基官能团的苯并唑衍生物（见表2）。
表2. 合成含有胺基官能团的多种苯并唑。

| R' | X | 化合物 | 产率 (%) |
|----|---------|----------------|---------|
| 1 | Ph | 4a | 85 |
| 2 | SPh | 4b | 81 |
| 3 | NMePh | 4c | 80 |
| 4 | O4-Br-C6H4 | 4 | 79 |
| 5 | S4-Cl-C6H4 | 75 | |
| 6 | NMe2-Cl-C6H4 | 75 | |
| 7 | 4-Me-C6H4 | 75 | |
| 8 | 84 | 79 | |
| 9 | O2-Cl-C6H4 | 83 | |
| 10 | S3-Me-C6H4 | 90 | |
| 11 | O4-OMe-C6H4 | 89 | |
| 12 | t-Bu | 85 | |
| 13 | S4-OMe-C6H4 | 83 | |
| 14 | NMeCyclohexyl | 90 | |
| 15 | OCyclohexyl | 93 | |
| 16 | Isopropyl | 3-Cl-C6H4 | 84 |
| 17 | 4m | 90 | |
| 18 | SIsopropyl | 3-Cl-C6H4 | 84 |
| 19 | 4n | 84 | |
| 20 | NMe | 90 | |
| 21 | Cyclohexyl | 90 | |
| 22 | NMe | 89 | |
| 23 | 4i | 85 | |
| 24 | NMe | 90 | |
| 25 | 4l | 90 | |
| 26 | O2-Cl-C6H4 | 83 | |
| 27 | Ph | 83 | |
| 28 | OMe | 83 | |
| 29 | 4g | 83 | |
| 30 | 4j | 85 | |
| 31 | NMe | 89 | |
| 32 | Cyclohexyl | 90 | |
| 33 | 4k | 83 | |
| 34 | NMe | 83 | |
| 35 | O2-Cl-C6H4 | 84 | |
| 36 | Et | 83 | |
| 37 | NMe | 85 | |
| 38 | 4l | 90 | |
| 39 | O2-Cl-C6H4 | 84 | |
| 40 | NMe | 85 | |
| 41 | 4i | 89 | |
| 42 | NMe | 83 | |
| 43 | Cyclohexyl | 90 | |
| 44 | 4m | 93 | |
| 45 | SIsopropyl | 3-Cl-C6H4 | 84 |

这些化合物含有多种取代基，包括苯基、甲基、氯、溴、甲氧基、环己基和异丙基。像Ph这样的芳香族取代基通常与较高的产率（80-85%）相关。像4-OMe-C6H4这样的电子供体基团出现在高产率（85-83%）的化合物中，表明它们可能有利于反应。像4-Cl-C6H4和3-Cl-C6H4这样的电子吸引基团有时会导致产率略有降低（约84-84%），但仍然相对较高。使用较大的或环状基团（如环己基）会导致非常高的产率（93%），表明这些基团可能提升反应效率。当R'为苯基时，产率范围为79%到85%。当R'为甲基时，产率较高，但通常在80%左右，表明性能相似。较大的或更复杂的取代基（如乙基和叔丁基）不会显著降低产率，通常保持在80%以上。化合物4i（NMe, 3-Me-C6H4, 2-Br-C6H4）的产率为89%，属于较高水平，表明这些基团的组合有利于反应。化合物4l（NMe, 环己基, Me）的产率为90%，支持了环状基团（如环己基）促进高产率的观点。化合物4g含有O、2-Cl-C6H4、Ph，其产率较高（83%），但相比具有较大基团的类似化合物略低，这可能是由于电子效应或空间位阻的影响。芳香环上的电子供体取代基（如OMe）可能提高反应效率。卤素取代基（如Cl、Br）的存在仍然可以产生高产率，但它们的位置和取代基的性质似乎会微妙地影响效率。
化合物4a–n的结构通过1H和13C NMR、IR和质谱数据进行表征。这些光谱分析验证了含有胺基框架的苯并唑衍生物的成功合成。4a的1H NMR谱显示了N–H和苯基质子信号。其13C NMR谱显示了十六个信号，而质谱在m/z = 313处给出了分子离子峰，证实了所提出的结构。
图2描述了所提出的反应机制。最初，CuI在Cs2CO3作为碱的存在下与苯并噻唑1发生氧化加成反应，形成化合物5[[39,40]]。据推测，异氰酸酯的碳原子与铜中心配位。随后，通过还原消除过程释放催化剂，生成化合物6。最后，苯胺作为亲核试剂攻击化合物6，生成最终产物化合物4。

3. 计算结果
在两个不同的理论水平B3LYP/LANL2MB和B3LYP/LANL2DZ下，研究了四种Cu–芳基苯并唑中间体的热力学行为，以评估基组精细化对预测稳定性趋势的影响，并获得对催化中间体的更可靠描述[[41], [42], [43], [44], [45]]。
在B3LYP/LANL2MB水平下计算的热力学参数总结在表3中。在这个理论水平上，含O的苯并唑中间体表现出最低的吉布斯自由能，表明其热力学稳定性最高。相比之下，N–CH3取代的苯并咪唑显示出最高的ΔG值，表明从热力学角度来看，这种中间体是最不利的。含N和S的体系表现出中等的热力学行为，其自由能值相对接近。尽管四个中间体的焓值大致相似，但对于空间要求较高的体系（特别是N–CH3衍生物），熵的贡献变得不那么有利。这些结果表明，即使是在初始计算水平上，立体效应和电子效应也会影响Cu–芳基中间体的稳定性。
表3. 在B3LYP/LANL2MB理论水平下计算的四种Cu–芳基苯并唑中间体的热力学参数（ΔG, ΔH, 和 ΔS）。
X-基团 | ΔG (kcal/mol) | ΔH (kcal/mol) | ΔS (cal/mol·K) |
| O+ | 728.66 | +713.56 | ?50.65 |
| N+ | 731.90 | +716.28 | ?52.41 |
| S+ | 729.93 | +714.38 | ?52.15 |
| N–CH3 | 733.27 | +717.10 | ?54.24 |
为了获得更精细的热力学描述，同一组中间体在B3LYP/LANL2DZ水平下进一步进行了分析。相应结果列在表4中。与LANL2MB计算类似，O-苯并唑中间体仍然是热力学上最有利的物种，表现出所有四个体系中最低的吉布斯自由能。N–CH3衍生物再次成为总体最为不利的中间体，而含N和S的类似物在能量上接近。所有物种的计算焓值相对相似，表明仅焓值并不能解释观察到的热力学差异。相反，自由能的排序受到立体要求、杂原子身份和熵的综合影响。在LANL2DZ水平上保持相同的一般趋势支持了计算预测的可靠性。
表4.四个Cu–aryl苯唑中间体的热力学参数（ΔG、ΔH和ΔS）是在B3LYP/LANL2DZ理论水平上计算得出的。| X-基团 | ΔG (kcal/mol) | ΔH (kcal/mol) | ΔS (cal/mol·K) |
|-------|-------------|-------------|-------------|
| O+ | 755.6 | 739.6 | -53.84 |
| N+ | 757.9 | 741.8 | -54.30 |
| S+ | 757.7 | 741.38 | -54.93 |
| N–CH3 | 758.4 | 742.5 | -53.54 |

比较两种计算水平可以看出，尽管ΔG、ΔH和ΔS的绝对数值有所变化，但从LANL2MB过渡到LANL2DZ时，整体的热力学图景得到了很好的保持。在这两种情况下，含O的苯唑中间体都被预测为最稳定的物种，这凸显了其在催化循环中的有利热力学特性。同样，N–CH3取代的系统仍然是最不稳定的中间体之一，这与它的较大空间拥挤和较差的配位环境是一致的。在含N和含S的中间体之间，相对排序存在微小差异；然而，这些变化很小，不会改变主要结论，即杂原子种类、空间效应和熵共同决定了中间体的稳定性。总体而言，LANL2MB和LANL2DZ结果之间的良好定性一致性增强了所提出的反应趋势的可靠性，并为实验观察到的催化行为提供了 consistent的理论支持 [46]。

1. 苯唑中间体的相对稳定性比较（X = O, N, S, N–CH3）
为了更好地理解实验观察到的反应模式的起源，使用DFT计算来比较从苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和N-甲基苯并咪唑底物衍生的C–H激活Cu–aryl中间体的相对稳定性。在两个计算水平上，含O的苯唑中间体都被确定为热力学上最有益的物种，在四种杂原子变体中显示出最低的吉布斯自由能。这种增强的稳定性可归因于更有效的电子离域、与铜中心的良好相互作用以及在激活位点上的空间拥挤减少。相比之下，N–CH3取代的系统显示出较差的自由能特征，这与增加的空间阻碍和配位时构象柔顺性的降低是一致的。尽管根据计算水平的不同，含N和含S的中间体的相对排序存在小差异，但总体趋势清楚地表明，杂原子种类在控制中间体稳定性方面起着决定性作用。重要的是，这一理论模式与实验结果非常吻合，实验中基于O的底物比空间更受限的类似物具有更高的效率。

2. 焓量和熵分析
对热力学组分的仔细检查显示，在B3LYP/LANL2MB和B3LYP/LANL2DZ水平上，四个Cu–aryl中间体的焓值相对相似。这一观察表明，焓值本身并不是导致所研究的苯唑系统不同反应性特征的主要因素。相反，熵项对观察到的自由能差异有更显著的贡献。特别是，与更大空间要求相关的中间体具有更负的熵值，表明在与铜中心配位时构象和旋转自由度的损失更大。这种效应对于N–CH3取代的苯并咪唑尤其明显，其中配位位点周围的空间拥挤导致熵贡献减少，因此吉布斯自由能更高。这些发现表明，中间体的热力学行为受到相对较小的焓差异和更具区分性的熵驱动效应之间的微妙平衡的支配。因此，更拥挤系统的实验效率较低可以在很大程度上用其不利的自由能形成来解释。

3. Ar–Cl异氰酸酯和Ar–Br胺的电子效应
除了嵌入苯唑核心的杂原子的影响之外，aryl取代基团的电子性质也对异氰酸酯和胺反应伙伴的反应性趋势有所贡献。预期aryl异氰酸酯上的吸电子氯取代基会增加异氰酸酯碳的电负性，从而促进其插入Cu–C键。相比之下，aryl胺上的溴取代引入了更大的空间体积，这可能会在配位过程中限制构象柔韧性并增加与脒形成相关的熵成本。尽管根据计算水平的不同，含N和含S的中间体的相对排序存在小差异，但总体趋势清楚地表明，杂原子种类在控制中间体稳定性方面起着决定性作用。重要的是，这一理论模式与实验结果非常吻合，实验中基于O的底物比空间更受限的类似物具有更高的效率。

4. 机制相关性
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图3. 苯并噁唑中间体（X = O，顶部图像）和N-甲基苯并咪唑中间体（X = N–CH3，底部图像）的总电子密度表面（左）和LUMO分子轨道分布（右）。X = O的系统显示出更离域的电子密度分布和沿Cu–C活性轴排列的LUMO，这与其有利的自由能特征一致。相比之下，X = N–CH3的系统显示出更拥挤的密度表面和由于配位异原子附近的空间压缩而变形的LUMO分布，这与其较高的ΔG和较低的实验反应性相关。

综合来看，计算结果为解释铜催化合成含脒苯唑的实验观察到的反应性趋势提供了连贯的热力学基础。含O的Cu–aryl中间体的更大稳定性表明，催化循环的早期阶段，特别是C–H激活和中间体形成，对于这类底物来说更为有利。相比之下，N–CH3取代系统的较差自由能特征表明，空间拥挤和熵损失不利于其通过催化途径的进行。LANL2MB和LANL2DZ计算之间的一致性进一步支持了这些发现的机制相关性，并证明主要的热力学趋势不受基组精细化的影晌。总体而言，DFT结果一致表明，杂原子种类、空间环境和熵效应共同决定了关键催化中间体的稳定性，从而影响了无配体铜催化下脒形成的整体效率。

4. 计算概述和方法
为了更深入地了解控制各种苯并（噻唑-噁唑-咪唑）底物在铜催化合成脒功能化苯唑中的反应性的因素，进行了密度泛函理论（DFT）计算。特别关注了（1）苯唑核心中杂原子（X = O, N, S, 和 N–CH3）的作用，（2）参与反应序列的关键中间体的相对热力学稳定性，以及（3）导致最终脒框架的C–H激活和C–N键形成步骤的可行性。如图4所示，对应于X = O, N, S, 和 N–CH3的四个Cu–aryl中间体的优化几何结构显示了在配位模式、空间环境和整体结构紧凑性方面的明显杂原子依赖性变化。这些差异解释了苯并噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑和N-甲基苯并咪唑系统之间观察到的不同热力学偏好。

所有计算都是使用B3LYP泛函进行的。在第一阶段，使用LANL2MB基组对反应物、中间体、过渡态和产物进行了几何优化，没有施加任何对称性约束。为了提高计算出的电子和热力学属性的准确性，随后在B3LYP/LANL2DZ水平上对优化结构进行了细化。然后在同一水平上进行了谐振振动频率计算，以验证每个优化结构要么对应于真正的最小值（没有虚频），要么对应于一个过渡态（有一个虚频 [[50], [51], [52]]。从298 K下的频率计算中获得了热化学参数，包括吉布斯自由能（ΔG）、焓（ΔH）和熵（ΔS），并包括了零点能量校正。

5. 计算总结
采用两步计算协议的DFT计算，首先是B3LYP/LANL2MB水平的初始几何优化，然后是在B3LYP/LANL2DZ水平的细化，为铜催化合成含脒苯唑的实验观察到的反应性趋势提供了一致的理论支持。在两种理论水平上，都预测苯并噁唑衍生的中间体是热力学上最有益的物种，确认了含O的苯唑系统特别适合Cu介导的C–H激活和随后的脒形成。尽管两种基组之间存在小的数值差异，但整体稳定性模式基本保持不变，表明预测的反应性趋势对基组细化具有鲁棒性。相比之下，其他杂原子变体的较差自由能特征，尤其是空间要求更高的N–CH3取代系统，突显了空间和熵效应在确定催化效率方面的重要作用。总体而言，计算结果与实验发现非常吻合，并支持了杂原子种类、空间环境和电子取代基效应共同决定了关键Cu–aryl中间体的稳定性，从而影响了脒形成途径的效率的结论。

6. 结论
本报告提出了一种新颖且直接的一锅法，通过铜(I)碘化物催化的C–H键激活，高效合成了含有脒核心的各种苯唑。该过程结合了三种组分：异氰酸酯、苯并（噻唑-噁唑-咪唑）和多种胺，在MeCN中经过4小时反应，获得了良好的至优异的产率。这种方法的关键优势包括温和的反应条件、工作过程中不需要柱层析、起始材料的易获得性、高效率（产率从75%到93%不等），以及不需要配体的存在，所有这些都有助于合成这些结构。

7. 实验部分
7.1. 化合物4a的通用制备程序
在乙腈（2 mL）中制备了含有苯并噻唑1a（1.0当量）、异氰酸酯2a（1.5当量）、CuI（0.1当量）、Cs2CO3（1.5当量）和苯胺3a（1.0当量的反应混合物，并在室温下搅拌4小时。使用n-己烷和乙酸乙酯以1:6的比例通过TLC检查反应进度。完成后，向混合物中加入CH2Cl2（2 mL）和氯化铵水溶液（3 mL），然后搅拌15分钟。之后分离各层，并再次用CH2Cl2提取水相。将合并的有机萃取物在Na2SO4上干燥，减压浓缩，然后通过过滤分离出固体产物，并用丙酮洗涤。

7.2. N, N′-二苯基苯[d]氧唑-2-羧基酰胺（4a）
白色粉末；产率：0.27 g（85%）；熔点：189-191°C。红外光谱（KBr）（νmax, cm?1）：3311, 1654, 1598, 1250, 1100。1H NMR（500 MHz, CDCl3）：δH = 7.19 (d, 3J = 7.7, 2 H, Ar), 7.24 (t, 3J = 7.6, 1 H, Ar), 7.26-7.33 (m, 6 H, Ph), 7.38 (d, 3J = 7.6, 2 H, Ar), 7.47 (t, 3J = 7.8, 1 H, Ar), 7.77 (d, 3J = 7.9, 1 H, Ar), 7.89 (d, 3J = 7.9, 1 H, Ar), 9.00 (s, 1 H, NH)。13C NMR（125.7 MHz, CDCl3）：δC = 124.5 (CH), 126.1 (2 CH), 126.7 (CH), 127.4 (2 CH), 127.8 (CH), 128.7 (2 CH), 129.2 (CH), 130.0 (2 CH), 132.0 (CH), 132.5 (CH), 132.9 (C), 142.1 (C), 147.3 (C), 151.1 (C), 153.4 (C), 164.3 (C)。质谱：m/z (%) = 313 (M+, 3), 236 (28), 221 (39), 195 (100), 118 (35), 92 (48), 77 (88)。C20H15N3O的实验计算值：C, 76.66; H, 4.82; N, 13.41%。实际测量值：C, 76.63; H, 4.86; N, 13.45%。

7.3. N, N′-二苯基苯[d]噻唑-2-羧基酰胺（4b）
奶油色粉末；产率：0.27 g（81%）；熔点：178-180°C。红外光谱（KBr）（νmax, cm?1）：3318, 1656, 1568, 1255, 1104。1H NMR（500 MHz, CDCl3）：δH = 7.20 (d, 3J = 7.8, 2 H, Ar), 7.23 (t, 3J = 7.7, 1 H, Ar), 7.25-7.29 (m, 7 H, Ph), 7.34 (d, 3J = 7.7, 2 H, Ar), 7.46 (d, 3J = 7.8, 1 H, Ar), 7.91 (d, 3J = 7.8, 1 H, Ar), 8.13 (s, 1 H, NH)。13C NMR（125.7 MHz, CDCl3）：δC = 123.5 (C), 126.3 (2 CH), 127.8 (2 CH), 128.3 (CH), 128.9 (2 CH), 129.2 (CH), 129.9 (CH), 130.0 (2 CH), 131.6 (2 CH), 132.0 (C), 132.3 (C), 135.7 (CH), 152.3 (C), 154.3 (C), 165.6 (C）。质谱：m/z (%) = 329 (M+, 9), 252 (33), 237 (65), 195 (100), 92 (74), 77 (91)。C20H15N3S的实验计算值：C, 72.92; H, 4.59; N, 12.76%。实际测量值：C, 72.95; H, 4.53; N, 12.74%。

7.4. N-乙基-1-甲基-N′-苯基-1H-苯[d]咪唑-2-羧基酰胺（4c）
奶油色油；产率：0.22 g（80%）。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3343、1650、1538、1251、1108。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 0.87（t，3J = 5.8，3个H，CH?），1.89-2.14（m，2个H，CH?），2.93（s，3个H，NCH?），7.17（d，3J = 7.6，2个H，Ar），7.19-7.24（m，4个H，Ph），7.31（t，3J = 7.7，1个H，Ar），7.36（d，3J = 7.8，1个H，Ar），7.86（d，3J = 7.8，1个H，Ar），8.21（s，1个H，NH）。13C核磁共振（125.7 MHz，CDCl?）：δC = 18.5（CH?），38.8（CH?），41.1（NMe），125.5（C），126.1（CH），126.7（CH），127.4（2个CH），127.8（CH），129.5（CH），129.9（2个CH），130.0（CH），147.4（C），152.9（C），155.9（C），164.1（C）。质谱：m/z (%) = 278（M?，13），234（47），201（58），147（48），131（100），77（32），44（59）。理论计算值（C17H18N?）：C 73.35％；H 6.52％；N 20.13％；实际测量值：C 73.31％；H 6.57％；N 20.10％。

7.5. N'-(4-溴苯基)-N-(4-氯苯基)苯并[d]唑-2-羧酰胺（4d）：黄色粉末；产量：0.34 g（79％）；熔点：244-246 °C。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3324、1651、1522、1254、1105。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 7.16（d，3J = 7.8，2个H，Ar），7.23（t，3J = 7.9，1个H，Ar），7.24-7.30（m，4个H，Ph），7.45（d，3J = 8.0，2个H，Ar），7.56（t，3J = 7.9，1个H，Ar），7.69（d，3J = 7.9，1个H，Ar），7.99（d，3J = 7.9，1个H，Ar），8.17（s，1个H，NH）。13C核磁共振（125.7 MHz，CDCl?）：δC = 125.5（C），126.1（2个CH），126.6（C），127.3（2个CH），127.8（CH），128.7（CH），128.9（CH），129.9（2个CH），130.0（2个CH），130.7（CH），132.5（C），135.7（C），144.7（C），152.4（C），155.2（C），165.7（C）。质谱：m/z (%) = 426（M?，1），312（48），298（51），270（69），155（100），126（45），111（84）。理论计算值（C20H13BrClN?O）：C 56.30％；H 3.07％；N 9.85％；实际测量值：C 56.32％；H 3.04％；N 9.83％。

7.6. N'-(4-溴苯基)-N-甲基苯并[d]噻唑-2-羧酰胺（4e）：白色粉末；产量：0.26 g（75％）；熔点：129-131 °C。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3324、1689、1538、1257、1104。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 3.07（s，3个H，NCH?），7.28（t，3J = 7.9，1个H，Ar），7.29-7.33（m，3个H，Ph），7.37（d，3J = 7.8，2个H，Ar），7.49（d，3J = 7.9，1个H，Ar），7.89（d，3J = 7.9，1个H，Ar），8.14（s，1个H，NH）。13C核磁共振（125.7 MHz，CDCl?）：δC = 37.7（NCH?），126.3（2个CH），126.7（C），126.9（CH），127.5（CH），128.7（2个CH），129.9（CH），130.1（CH），132.7（C），132.9（C），147.6（C），154.6（C），155.2（C），165.7（C）。质谱：m/z (%) = 346（M?，2），314（72），190（64），155（36），134（45），111（100），30（47）。理论计算值（C15H12BrN?S）：C 52.03％；H 3.49％；N 12.14％；实际测量值：C 52.00％；H 3.43％；N 12.18％。

7.7. N'-(2-氯苯基)-1-甲基-N-(对甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺（4f）：黄色粉末；产量：0.31 g（84％）；熔点：200-202 °C。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3324、1657、1590、1254、1108。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 2.49（s，3个H，Me），3.81（s，3个H，NMe），7.17（d，3J = 7.9，1个H，Ar），7.22（t，3J = 7.9，1个H，Ar），7.31-7.36（m，6个H，Ph），7.51（d，3J = 7.9，1个H，Ar），7.59（t，3J = 7.8，1个H，Ar），7.78（d，3J = 7.8，1个H，Ar），8.23（s，1个H，NH）。13C核磁共振（125.7 MHz，CDCl?）：δC = 30.0（Me），41.7（NMe），123.8（C），126.4（2个CH），126.9（2个CH），127.3（CH），127.8（2个CH），129.9（CH），130.2（2个CH），130.4（CH），131.7（CH），133.9（C），135.8（C），143.7（C），152.4（C），154.4（C），165.4（C）。质谱：m/z (%) = 374（M?，2），283（39），298（69），268（64），155（36），134（45），111（100），30（47）。理论计算值（C22H19ClN?）：C 70.49％；H 5.11％；N 14.95％；实际测量值：C 70.44％；H 5.04％；N 14.91％。

7.8. N'-(2-氯苯基)-N-苯基苯并[d]唑-2-羧酰胺（4g）：奶油色粉末；产量：0.29 g（83％）；熔点：196-198 °C。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3321、1678、1597、1255、1107。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 7.19（d，3J = 7.9，2个H，Ar），7.24（t，3J = 7.9，1个H，Ar），7.30-7.34（m，7个H，Ph），7.58（t，3J = 7.9，1个H，Ar），7.72（d，3J = 7.9，1个H，Ar），8.00（d，3J = 7.8，1个H，Ar），8.26（s，1个H，NH）。13C核磁共振（125.7 MHz，CDCl?）：δC = 124.5（C），126.4（CH），127.3（2个CH），127.4（2个CH），129.0（CH），130.0（2个CH），130.1（2个CH），131.0（CH），131.4（CH），131.9（CH），132.0（C），135.8（C），144.5（C），152.7（C），153.4（C），165.4（C）。质谱：m/z (%) = 347（M?，1），270（74），255（27），236（45），118（56），111（100），91（89），77（78）。理论计算值（C20H14ClN?O）：C 69.07％；H 4.06％；N 12.08％；实际测量值：C 69.02％；H 4.07％；N 12.02％。

7.9. N-苯基-N'-(对甲苯基)苯并[d]噻唑-2-羧酰胺（4h）：奶油色粉末；产量：0.35 g（90％）；熔点：190-192 °C。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3336、1652、1593、1255、1108。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 2.66（s，3个H，Me），7.29（t，3J = 7.6，2个H，Ar），7.33（t，3J = 7.7，1个H，Ar），7.34-7.40（m，7个H，Ph），7.50（d，3J = 7.6，2个H，Ar），7.80（d，3J = 7.7，1个H，Ar），8.10（s，1个H，NH）。13C核磁共振（125.7 MHz，CDCl?）：δC = 32.2（Me），124.4（C），126.7（2个CH），127.4（CH），128.6（2个CH），129.4（2个CH），130.3（C），131.9（C），132.0（CH），132.4（2个CH），132.5（CH），133.0（2个CH），135.3（C），153.8（C），154.3（C），165.3（C）。质谱：m/z (%) = 390（M?，13），266（53），252（21），134（52），91（100），77（78）。理论计算值（C21H17N3S）：C 73.44％；H 4.99％；N 12.23％；实际测量值：C 73.41％；H 4.93％；N 12.20％。

7.10. N-(2-溴苯基)-1-甲基-N'-(对甲苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-羧酰胺（4i）：黄色粉末；产量：0.37 g（89％）；熔点：189-191 °C。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3324、1650、1592、1265、1103。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 2.55（s，3个H，Me），3.75（s，3个H，NMe），7.25-7.32（m，7个H，Ph），7.42（s，1个H，Ph），7.44（d，3J = 7.7，1个H，Ar），7.57（t，3J = 7.8，1个H，Ar），7.71（d，3J = 7.8，1个H，Ar），8.01（d，3J = 7.8，1个H，Ar）。13C核磁共振（125.7 MHz，CDCl?）：δC = 32.3（Me），42.0（NMe），125.5（C），127.4（2个CH），128.7（2个CH），129.2（CH），130.1（CH），131.1（CH），131.8（C），131.9（2个CH），132.0（2个CH），132.5（C），132.9（C），133.3（C），135.7（C），144.8（C），152.5（C）。质谱：m/z (%) = 419（M?，1），327（41），287（30），263（65），155（73），155（100），91（43）。理论计算值（C22H19BrN?）：C 63.02％；H 4.57％；N 13.36％；实际测量值：C 63.06％；H 4.51％；N 13.34％。

7.11. N-(叔丁基)-N'-(4-甲氧基苯基)苯并[d]唑-2-羧酰胺（4j）：奶油色油状物；产量：0.27 g（85％）。红外光谱（KBr）（νmax，cm?1）：3343、1650、1528、1258、1102。1H核磁共振（500 MHz，CDCl?）：δH = 1.42（s，9个H，3个Me），3.68（s，3个H，OMe），7.28-7.32（m，4个H，Ph），7.38