基于相位对比磁共振成像的脑积水脑脊液流量自动化量化：深度学习分割与多专家参考的一致性评价

《NMR in Biomedicine》：Automated Cerebrospinal Fluid Flow Quantification in Hydrocephalus Using Phase-Contrast Magnetic Resonance Imaging

　　

摘要 采用相位对比磁共振成像（phase-contrast magnetic resonance imaging, PC-MRI）进行脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）流量定量分析依赖于图像分割，且易受操作者差异影响。本队列方法比较研究旨在评估一种流量感知深度学习（deep learning, DL）模型能否在C2–C3节段提供可重复的CSF分割及流量定量，并与重复人工分割结果进行比较。10例脑积水患者接受3-T PC-MRI检查，成像层面定位于C2–C3，共采集32帧幅度图与相位图覆盖整个心动周期。三名专家及一名新手操作者使用半自动软件对每例病例各分割两次，共生成80个手工标注。一个预训练的流量感知二维U-Net（2D-UNet）模型对每例病例生成一个固定自动分割结果。推理流程具有确定性，即对相同输入使用固定模型权重与设置进行重复处理可产生完全一致的分割掩膜。多专家参考值定义为专家测量结果的算术平均值。对感兴趣区（region of interest, ROI）表面积、峰值流量幅度及每搏输出量（stroke volume, SV）进行比较，统计指标包括平均差、Bland–Altman 95%一致性界限、Lin一致性相关系数（concordance correlation coefficient, CCC）及组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）。专家ICC(1,1)在表面积方面为0.88–0.97，峰值流量幅度为0.97–1.00，每搏输出量为0.97–0.99；新手相应值分别为0.63、0.95和0.92。与多专家参考值相比，模型平均差在表面积为?0.42 mm2，峰值流量幅度为?0.00 mL/s，每搏输出量为?0.01 mL，CCC值分别为0.50、0.87和0.86。Bland–Altman一致性界限在表面积为?69.12至68.27 mm2，峰值流量幅度为?1.47至1.46 mL/s，每搏输出量为?0.34至0.31 mL。该模型能够提供快速、确定性的CSF分割，在峰值流量幅度和每搏输出量方面与队列水平的平均差较小；然而，在个体水平上与基于流量衍生的多专家参考值的一致性低于使用半自动工作流程获得的专家及新手分割结果。

论文解读：基于流量感知深度学习模型的脑积水C2–C3节段脑脊液流量自动定量研究

一、研究背景与问题提出

脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）流量的定量评估在脑积水临床诊疗中具有重要意义，因为颅脊髓流体动力学的改变可能反映颅内顺应性变化、脑室–蛛网膜下腔压力传递异常以及CSF循环障碍。相位对比磁共振成像（phase-contrast magnetic resonance imaging, PC-MRI）能够无创地编码心动周期内CSF流速，并衍生出流量波形、峰值流量幅度及每搏输出量（stroke volume, SV）等流体动力学终点指标。这些测量用于表征神经流体疾病的CSF动力学特征，但其可靠性高度依赖于感兴趣区（region of interest, ROI）的一致勾画与后处理流程。

C2–C3颈椎节段是PC-MRI定量CSF动力学的关键区域，因为该节段捕获的脊髓蛛网膜下腔搏动与心动周期内颅内血容量变化紧密耦合，且该节段的流量衍生指标在颅脊髓流体动力学研究中显示出良好的可靠性和临床相关性。然而，C2–C3节段的定量分析具有较大挑战性：颈段蛛网膜下腔几何结构复杂，流量敏感对比度有限，PC-MRI测量易受部分容积效应、涡流相关背景偏移、层面定位误差等多种变异源影响，这些因素均会干扰ROI勾画及下游流量估算。在脑积水患者中，病理状态导致的解剖狭窄或异常流体动力学模式（如高动力型流量剖面或近阻塞性流量）可能进一步增加分割目标的局部不规则性。

既往自动化研究主要集中于中脑导水管区域或采用不同的分割策略。Tsou等人开发了基于卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）的导水管ROI直接自动分割框架，其流量参数可接近专家水平；Huang等人在C2节段采用YOLOv4进行区域检测后结合独立成分分析进行分割，而非完整深度学习（deep learning, DL）分割框架。当前临床实践中，C2–C3节段CSF定量仍普遍依赖人工或半自动分割。直接基于DL的C2–C3节段分割尚缺乏充分评估。因此，本研究旨在评估操作者依赖性变异，比较专家与新手操作者的重复分割结果与固定自动DL分割流程，探讨完全可重复的自动分割能否提供与多专家参考值一致的定量CSF流量测量。

二、研究设计与关键方法

本研究为队列方法比较研究，经伦理委员会批准（ID-RCB: 2021-A00240-41），所有参与者签署书面知情同意。研究队列包含10例脑积水患者，年龄37至87岁（平均68.8岁），其中男性6例、女性4例，无排除病例。所有患者在3-T Philips Achieva扫描仪（法国亚眠）上接受C2–C3节段PC-MRI检查。序列参数包括：流速编码（velocity encoding, ??enc）设为5或10 cm/s（根据混叠情况调整），平面内像素分辨率0.8×0.8 mm²，回波时间（echo time, TE）7.8或8.8 ms，重复时间（repetition time, TR）12.7或13.6 ms，敏感编码（sensitivity encoding, SENSE）因子1.5，层厚2 mm，翻转角30°。采样时间68.64至119.44 s（平均87.217 s）。采用外周脉搏体积描记进行回顾性心电门控，重建32帧幅度图和相位图覆盖心动周期。参与者自由呼吸，未记录呼吸信号，未施加呼吸门控或呼吸运动补偿。所有原始240×240图像应用固定的80×80像素中心裁剪窗口，保留完整C2–C3 CSF ROI同时降低计算需求。

分割由四名人工操作者和一个预训练流量感知二维U-Net（2D-UNet）模型完成。三名专家（医学影像教职人员1名，30年经验；神经科学研究人员2名，分别具有9年和5年PC-MRI分析经验）和一名新手操作者（3小时经验）使用流量软件半自动模式对每例病例分割两次，两次分割间隔至少1天，共生成80个人工标注。DL模型接收中心裁剪的80×80像素PC-MRI帧作为输入，该模型包含四个下采样阶段和一个瓶颈层，输入为32帧相位图和32帧幅度图拼接形成的64通道数据，编码器使用32、64、128、256和512个特征通道，最小分辨率达5×5像素。模型采用全周期多通道输入和流量感知损失函数的应用特定改编，固定权重在43名健康志愿者和43名脑积水患者上使用Adam优化器训练至多60个epoch，结合Dice损失、二元交叉熵和流量一致性损失。未在本队列进行微调或模型选择。推理流程具有确定性，即相同输入经固定权重和设置重复处理产生完全一致的分割掩膜，故DL模型每例仅生成一个分割结果。源代码和模型权重已公开于GitHub仓库。

参数提取方面，从分割的CSF区域提取四个参数：ROI表面积（mm²）、流量波形（mL/s）、峰值流量幅度（mL/s）和SV（mL）。ROI表面积通过掩膜内像素数乘以平面内像素面积计算；ROI内平均速度从相位图获得并利用邻近静态组织参考区域进行背景校正；流量波形由平均速度与ROI面积的乘积计算；峰值流量幅度定义为心动周期内最大流量与最小流量之差；SV定义为心动周期内振荡流量的总积分，流量波形先经三次样条插值将时间分辨率提高10倍后进行数值积分。

统计分析方面，对每个病例定义多专家参考值为三名专家各分割两次共六个专家测量值的平均值。采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC(1,1)）评估各人工操作者的重复性。与多专家参考值的一致性通过平均差、Bland–Altman 95%一致性界限（limits of agreement, LoA）和Lin一致性相关系数（concordance correlation coefficient, CCC）评估。九个比较组合的平均差使用双侧单样本t检验（10例患者水平差值，9自由度）检验是否为零，p值采用Holm程序校正。为探索差异是否随测量幅度变化，对每个Bland–Altman面板拟合普通最小二乘回归，以方法减参考值差值为结果变量、配对均值为预测变量，斜率报告未校正95%置信区间，p值经Holm校正。

三、研究结果

3.1 各操作者重复性

三名专家的ICC(1,1)值在ROI表面积方面为0.88–0.97，峰值流量幅度为0.97–1.00，SV为0.97–0.99。新手操作者在三个参数上的重复性均低于专家，ICC值分别为ROI表面积0.63、峰值流量幅度0.95、SV 0.92。由于DL推理流程具有确定性，重复处理相同输入产生完全一致的分割掩膜，因此未对DL模型估计ICC，报告为不适用（not applicable, N/A）。

3.2 与多专家参考值的一致性

多专家参考值范围：ROI表面积67.0至173.3 mm²，峰值流量幅度1.198至4.928 mL/s，SV 0.354至1.220 mL。平均参考值分别为110±33 mm²、3.3±1.3 mL/s和0.7±0.3 mL。

ROI表面积方面，专家平均差值范围为?5.70至3.54 mm²，CCC值0.94–0.96。新手平均差6.95 mm²，一致性界限?31.31至45.20 mm²，CCC 0.81。DL模型平均差?0.42 mm²，一致性界限?69.12至68.27 mm²，CCC 0.50。

峰值流量幅度方面，专家平均差值范围?0.12至0.10 mL/s，全部专家CCC值均为0.99。新手平均差0.13 mL/s，一致性界限?0.54至0.80 mL/s，CCC 0.96。DL模型平均差?0.00 mL/s，一致性界限?1.47至1.46 mL/s，CCC 0.87。

SV方面，专家平均差值范围?0.03至0.03 mL，CCC值0.98–0.99。新手平均差0.02 mL，一致性界限?0.13至0.18 mL，CCC 0.95。DL模型平均差?0.01 mL，一致性界限?0.34至0.31 mL，CCC 0.86。

Bland–Altman分析显示，经Holm校正后所有平均差均无统计学显著性（校正后p≥0.0704）。DL模型在三个参数上的斜率估计均为正值（ROI表面积0.150、峰值流量幅度0.204、SV 0.249），但所有95%置信区间均包含零，经Holm校正后无线性趋势达到统计学显著性。

3.3 不同差异水平的代表性病例

选取三个代表性病例分别对应专家ROI表面积变异的低、中、高三个水平。低变异病例中，参考值为ROI表面积67.1±3.2 mm²、峰值流量幅度1.875±0.081 mL/s、SV 0.443±0.067 mL；DL模型输出为93.3 mm²、2.330 mL/s和0.548 mL；新手输出为76.2±10.3 mm²、2.056±0.144 mL/s和0.480±0.078 mL。中变异病例中，参考值为115.5±11.0 mm²、4.60±0.29 mL/s和0.853±0.053 mL；DL模型输出为153.8 mm²、5.555 mL/s和1.037 mL；新手输出为149.9±13.3 mm²、5.311±0.204 mL/s和0.975±0.051 mL。高变异病例中，参考值为173.3±21.2 mm²、3.267±0.317 mL/s和0.782±0.069 mL；DL模型输出为102.2 mm²、2.031 mL/s和0.503 mL；新手输出为176.0±48.4 mm²、3.289±0.687 mL/s和0.789±0.167 mL。

四、讨论与结论

研究人员指出，DL模型在1秒内产生确定性分割，而人工半自动工作流程每次勾画约需1–3分钟。在峰值流量幅度和SV方面，DL模型与多专家参考值的队列水平平均差较小，但一致性界限更宽、CCC值低于专家和新手，表明个体水平上与半自动工作流程的可互换性尚未确立。小平均差可能源于正负差异的相互抵消，应理解为有限的队列水平系统偏移，而非个体患者紧密一致性的证据。

研究人员提出，几何一致性与流体动力学一致性之间的分离可能源于并非所有像素对流量定量的贡献相同。在PC-MRI中，边界像素更易受部分容积效应影响，而分割CSF区域的中心部分对平均速度和流量波形的贡献更为稳定。因此，轮廓水平的中等程度不一致可能对峰值流量幅度和SV影响有限，这或可解释峰值流量幅度和SV的CCC值（0.87和0.86）高于ROI表面积（0.50）的现象。

研究存在若干局限性。队列规模较小且限于单一采集环境下的脑积水病例；DL模型在部分困难病例中鲁棒性有限；分析局限于心动周期分辨的CSF运动，呼吸驱动的CSF运动未单独评估；外周脉搏门控相对于中心心脏事件存在延迟，未进行校正；DL模型作为固定预训练比较器未在本队列微调，仍有改进空间。

研究结论认为，流量感知DL模型能够提供快速、确定性的CSF分割，在流量衍生测量方面队列水平差异较小。与流量衍生的多专家参考值的个体水平一致性较低，但该参考并非独立金标准，且人工分割采用相同的半自动流量工作流程。研究结果支持自动分割作为减少操作者依赖性变异的实用方法，但仍需更广泛的验证。