《Advanced Science》：Comparative Evaluation of Chelator-Conjugated Peptides for Lead-Labeled SSTR2-Targeted Theranostics: Integrated Computational Modeling and Preclinical Validation
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摘要：基于铅-212（212Pb）的靶向α治疗（targeted alpha therapy）是生长抑素受体亚型2（somatostatin receptor subtype 2，SSTR2）阳性神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NE
摘要：基于铅-212（212Pb）的靶向α治疗（targeted alpha therapy）是生长抑素受体亚型2（somatostatin receptor subtype 2，SSTR2）阳性神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NETs）具前景的策略，然而螯合剂选择可显著影响放射化学与生物学行为。研究人员采用集成计算与实验方法，比较DOTA、PSC与DOTAM偶联的Tyr3-奥曲肽酸（Tyr3-octreotate，TATE）。密度泛函理论（density functional theory，DFT）揭示铅（II）（Pb2+）与铋（III）（Bi3+）复合物在相互作用能、配位几何、静电性质、构象柔性与动力学可及性上的差异。以203Pb开展的实验显示三种偶联物标记效率>98%、表观放射化学稳定性>97%；细胞摄取、生物分布、单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（SPECT/CT）成像与剂量学均呈现显著螯合剂依赖差异。DOTAM-TATE肿瘤摄取高且持久，但正常器官滞留更大；PSC-TATE在充足肿瘤摄取同时降低肾与全身滞留，获得最优肿瘤-肾脏比。结果表明Pb螯合剂性能取决于热力学稳定、配位动力学、构象适应性与理化性质平衡，为铅基靶向放射药物理性设计提供机制指导。
研究背景与问题提出：神经内分泌肿瘤（NETs）因高表达生长抑素受体亚型2（SSTR2）成为肽受体放射性核素治疗（PRRT）成功应用场景，但β核素疗法客观缓解率有限。α核素铅-212（212Pb）具高线性能量传递（LET）与短射程优势，且可由224Ra/212Pb发生器持续获取，并拥有同元素影像替代核素203Pb，构成连贯诊疗对。然而Pb2+具活泼孤对电子与柔性配位行为，传统DOTA未必最优；212Pb衰变为212Bi时可能破坏金属-配体键，造成子体泄漏与脱靶α照射。既有DOTAM、PSC平台因肽骨架、连接子与条件不同，螯合剂本身的贡献难以归因。因此，研究人员在《Advanced Science》发表研究，以相同TATE靶向骨架系统比较DOTA、PSC、DOTAM，融合分子模拟至整体动物验证。
主要技术方法：研究以密度泛函理论（DFT）构建肽偶联简化螯合剂模型，计算Pb2+/Bi3+相互作用能、SAP/TSAP构象与能垒；用203Pb作同化学替代核素完成放射标记与体外稳定性评价；以SSTR2阳性AR42J细胞系进行摄取与亚细胞分级；在AR42J皮下荷瘤BALB/c裸鼠及正常BALB/c小鼠中开展生物分布、SPECT/CT定量与基于MIRD框架的212Pb剂量学（PHITS与OLINDA/EXM）。
研究结果：3.1 静电势特征——DFT显示DOTA-Pb整体负电，PSC近中性，DOTAM强正电，反映配位基团电荷补偿差异。3.2 热力学稳定性——PSC-Pb相互作用能最低（?3.98 eV），DOTAM最弱；DOTA偏好SAP，PSC/DOTAM偏好TSAP。3.3 构象柔性与动力学——PSC转换能垒最低、构象适应性最强；DOTAM金属嵌入动力学势垒最低，解释其温和条件高标记率。3.4 放射标记效率——pH 6、25℃、10分钟时三者均>98%。3.5 放射化学稳定性——盐水与血清72小时内纯度维持>97%。3.6 细胞摄取——DOTAM-TATE累积最高，PSC-TATE胞质定位比例最高。3.7 荷瘤鼠生物分布——DOTAM高肿瘤滞留但肾与背景高；PSC高肿瘤摄取且肾滞留低，肿瘤-肾比最优；DOTA最弱。3.8 正常鼠分布——PSC背景器官滞留最低，DOTAM清除慢。3.9 SPECT/CT——DOTAM肿瘤信号强但肾肝背景高，PSC肿瘤-背景对比佳。3.10 剂量学——DOTAM肿瘤等效剂量最高（4.72E+04 mSv/MBq）但肾剂量也最高；PSC肿瘤-肾比1.71，治疗指数更平衡。
讨论与结论翻译：讨论指出，螯合剂架构不仅是放射化学稳定问题，而是决定靶向递送与治疗指数的核心变量。PSC凭借中性电荷、强热力学稳定与构象柔性，在肿瘤摄取与正常器官保护间取得最佳平衡；DOTAM动力学快但体内滞留高；DOTA综合偏弱。结论：Pb螯合剂性能反映热力学稳定、配位动力学、构象适应性与理化性质的权衡，该集成计算-实验范式可为Pb基靶向放射药物理性设计提供机制依据。
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