《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Cerebellar Continuous Theta Burst Stimulation for Insomnia Disorder: A Randomized Sham-Controlled Trial
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目的： 评估小脑连续θ爆发刺激（cerebellar continuous theta burst stimulation, cTBS）对失眠障碍（insomnia disorder, ID）的疗效。
方法： 在这项随机假刺激对照试验中，失眠障碍患者接受了为期
目的： 评估小脑连续θ爆发刺激（cerebellar continuous theta burst stimulation, cTBS）对失眠障碍（insomnia disorder, ID）的疗效。
方法： 在这项随机假刺激对照试验中，失眠障碍患者接受了为期2周的活性或假性小脑cTBS治疗。主要结局为治疗后匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评分改善≥3分的患者比例。次要结局包括睡眠、情绪及静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI）的变化。
结果： 意向性治疗分析共纳入72例患者（51例女性；平均年龄44.3±11.6岁）。活性组中达到PSQI改善≥3分的患者比例显著高于假刺激组（75.0% vs. 33.3%；校正比值比[adjusted OR]为6.06；95%置信区间[CI]：2.17–18.50；p<0.001）。与假刺激组相比，活性cTBS在治疗结束后（校正均差为?3.34；95% CI：?4.57至?2.12；p<0.001）及1个月随访时（?3.70；95% CI：?4.93至?2.48；p<0.001）均显著降低PSQI评分，并在两个时间点同时改善失眠严重程度指数（Insomnia Severity Index, ISI）、汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale, HAMA）及汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale, HAMD）评分（所有p<0.01）。探索性fMRI分析识别出治疗后两组间若干功能连接差异，但仅右侧杏仁核–右侧眶额皮层连接表现出显著的组别×时间交互作用（FDR校正p=0.038）。未发生严重不良事件。
结论： 小脑cTBS耐受性良好，对失眠障碍具有治疗前景。
试验注册： ClinicalTrials.gov（NCT05992285）
一、研究背景与问题
失眠障碍（insomnia disorder, ID）以持续性的入睡困难、睡眠维持困难及非恢复性睡眠为特征，在初级医疗场景中患病率可高达50%，严重影响患者生活质量，并与心血管疾病、代谢紊乱、免疫功能障碍、神经精神疾病及意外伤害风险增加相关，造成沉重的社会经济负担。尽管失眠的认知行为疗法被推荐为一线治疗，但临床实践中常因可及性差、依从性不佳及起效延迟而受限；药物治疗虽可快速缓解症状，却存在依赖、复发及认知不良反应等风险。因此，亟需安全、有效且可及的新型替代疗法。
经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）作为一种非侵入性神经调控技术，日益被证实是失眠治疗的有效手段。传统TMS治疗失眠主要靶向背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC），虽能改善睡眠与情绪症状，但其效应主要通过认知-情绪控制网络介导，可能无法充分解决失眠核心的过度觉醒与自主神经失衡机制。小脑传统上被认为与运动控制相关，现已被证实是高级脑功能的重要调控枢纽，并通过齿状核-丘脑-皮层通路及小脑-边缘系统通路广泛连接脑干、丘脑、边缘系统及皮层，可更全面地影响睡眠调控。既往研究已表明小脑TMS在药物难治性癫痫及意识障碍中具有治疗潜力。与常规低频重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）或间歇性θ爆发刺激（intermittent theta burst stimulation, iTBS）相比，连续θ爆发刺激（continuous theta burst stimulation, cTBS）能更强地诱导神经可塑性、增强γ-氨基丁酸能抑制并促进慢波活动，且治疗时间显著缩短，可能更具相关性与高效性。基于此，研究人员假设以小脑为靶点的cTBS可能通过调节睡眠调控相关脑网络的功能连接来改善失眠症状。
二、研究设计与主要结论
研究人员开展了一项单中心、随机、假刺激对照试验，于2023年8月16日至2024年9月29日期间在中国陕西省西安市空军军医大学西京医院神经内科招募受试者。共筛选92例失眠障碍患者，72例被随机分配至活性cTBS组（n=36）或假性cTBS组（n=36）。纳入标准为：年龄18–60岁；符合《精神障碍诊断与统计手册第五版》（DSM-5）失眠障碍诊断标准；PSQI评分>10；HAMA≤14且HAMD≤17（以排除中重度焦虑或抑郁患者）；入组前1个月内未使用影响睡眠的药物或补充剂。排除标准包括共病睡眠障碍、癫痫、精神疾病、内分泌或其他神经系统疾病，以及近1个月内跨时区旅行或夜班工作、存在TMS或MRI禁忌证者。患者接受每日1次、每周5天、持续2周共10次的活性或假性刺激，均于日间进行。采用导航引导定位小脑齿状核（cerebellar dentate nucleus, CDN）以靶向小脑VIIb小叶，活性cTBS参数为50 Hz三联脉冲以5 Hz重复（600脉冲/40秒），左右小脑半球交替刺激各两次，间隔5分钟，每侧共1200脉冲，刺激强度为静息运动阈值（resting motor threshold, RMT）的80%。假刺激采用相同靶向与参数但线圈旋转90°仅边缘接触以最小化有效刺激。主要结局为治疗后PSQI评分改善≥3分的患者比例；次要结局包括PSQI、ESS、ISI、HAMA、HAMD评分在治疗后及1个月随访时的组间差异，以及治疗2周后fMRI指标的组间差异。
研究结果表明，活性cTBS组中达到PSQI改善≥3分的患者比例显著高于假刺激组（75.0% vs. 33.3%；校正比值比为6.06；95% CI：2.17–18.50；p<0.001），需治疗人数（number needed to treat, NNT）为2.4。活性cTBS在治疗结束后及1个月随访时均显著降低PSQI评分（校正均差分别为?3.34和?3.70，均p<0.001），并显著改善ISI、HAMA和HAMD评分（所有p<0.01）。两组间ESS评分无显著差异。PSQI与ISI评分均观察到显著的组别×时间交互作用（均p<0.001），提示活性cTBS的疗效随时间推移较假刺激组进一步增强。敏感性分析（线性混合效应模型及多重插补）证实结果稳健。不良事件罕见，仅活性组2例（5.6%）报告轻度头痛，均自行缓解，无严重不良事件发生。
三、关键技术方法
研究人员采用了以下主要技术方法：①随机化与盲法设计，采用计算机生成随机序列（SAS 9.2）进行1:1分配，由独立未盲统计师生成并维护分组，参与者及参与招募、评估和数据分析的研究人员均对分组设盲；②神经导航引导的TMS靶向技术，基于个体MRI的无框架神经导航系统（Brain Science Tools BV）定位小脑齿状核以靶向VIIb小叶，使用双锥线圈（外径125 mm，峰值磁场4 T）及Neuro-MS/D刺激器（Neurosoft公司）实施cTBS；③静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）采集与分析，在3-T扫描仪上获取T1加权结构像（1 mm各向同性分辨率）及单次激发平面回波成像序列（TR/TE=2000/30 ms，3.5×3.5×4 mm3体素）的rs-fMRI数据，使用MATLAB中的CONN工具箱（v22a）进行预处理（包括配准、标准化至MNI空间、分割、8 mm FWHM平滑及aCompCor去噪，带通滤波0.008–0.09 Hz），采用哈佛-牛津及AAL图谱的132个感兴趣区（ROI）进行ROI-to-ROI功能连接分析，以协方差分析（ANCOVA）进行组间比较并控制年龄、性别及病程，采用FDR多重比较校正；④统计学分析，样本量采用PASS 15.0计算，主要分析在意向性治疗（intention-to-treat, ITT）人群中进行并重复于符合方案（per-protocol, PP）人群，缺失数据采用末次观测值结转法（last observation carried forward, LOCF）填补，并辅以线性混合效应模型及链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations, MICE）进行敏感性分析，临床次要结局采用线性混合效应模型分析，fMRI纵向组别×时间交互作用采用特定对比检验。
四、研究结果
4.1 失眠障碍患者的基线特征
共92例患者接受筛选，72例被随机分配（活性组36例，假刺激组36例），全部纳入ITT分析；假刺激组3例未遵循方案，故PP分析纳入36例和33例。ITT人群平均年龄44.3（11.6）岁，51例（70.8%）为女性，平均失眠病程5.4（6.2）年，平均PSQI评分13.5（2.0）。两组基线人口学及临床特征均衡。
4.2 小脑cTBS对失眠障碍临床结局的影响
经2周治疗后，活性组达到PSQI改善≥3分的患者比例显著高于假刺激组（75.0% vs. 33.3%，绝对差异41.7%，校正比值比6.06，95% CI：2.17–18.50；p<0.001），对应NNT为2.4。活性组PSQI评分在治疗结束后（校正均差?3.34，95% CI：?4.57至?2.12；p<0.001）及1个月随访时（?3.70，95% CI：?4.93至?2.48；p<0.001）均显著低于假刺激组。活性组在ISI、HAMA和HAMD评分上于两个时间点均表现出显著更大改善（所有p<0.01），ESS评分无显著组间差异。PSQI和ISI评分均显示显著的治疗×时间交互效应（均p<0.001）。PP人群结果与ITT人群一致。敏感性分析证实结果对缺失数据处理方法稳健。不良事件方面，仅活性组2例（5.6%）报告轻度头痛（主要表现为治疗期间头皮刺痛/不适），每次治疗后自行缓解，未导致治疗中断或退出。
4.3 fMRI分析
在完成影像学数据的患者中（活性组21例，假刺激组19例），基线时无ROI-to-ROI功能连接（functional connectivity, FC）差异通过FDR校正。治疗后评估中，与假刺激组相比，活性组在以下连接中表现出显著降低的FC：左侧中央后回（postcentral gyrus, PostCG）与右侧额叶岛盖皮层（frontal operculum cortex, FO）（t(35)=?3.49，p-FDR=0.040）、双侧岛叶皮层（insular cortex, IC）（左侧t(35)=?4.21，p-FDR=0.010；右侧t(35)=?4.15，p-FDR=0.010）及双侧中央岛盖皮层（central opercular cortex, CO）（左侧t(35)=?3.44，p-FDR=0.040；右侧t(35)=?4.10，p-FDR=0.010）；右侧PostCG与右侧FO（t(35)=?3.58，p-FDR=0.033）、双侧IC（左侧t(35)=?4.05，p-FDR=0.018；右侧t(35)=?3.65，p-FDR=0.033）及左侧CO（t(35)=?4.67，p-FDR=0.006）之间亦观察到显著降低的FC；此外，楔前叶（precuneus）与左侧额眶皮层（frontal orbital cortex, FOrb）之间的FC显著降低（t(35)=?3.95，p-FDR=0.047）。纵向ROI-to-ROI分析发现，右侧杏仁核与右侧FOrb之间的FC存在显著的组别×时间交互作用（t(35)=4.02，未校正p<0.001，p-FDR=0.038），活性组较假刺激组表现出更大的前-后正向变化。
五、讨论总结与结论
讨论部分指出，2周导航引导的小脑cTBS可改善失眠症状（以PSQI和ISI评分降低为指标），且获益在1个月随访时得以维持，治疗耐受性良好，无严重不良事件，支持将小脑作为潜在神经调控靶点的进一步研究。与既往以DLPFC为主要靶点的TMS研究相比，小脑靶点通过齿状核-丘脑-皮层通路及小脑-边缘系统通路更广泛地影响睡眠调控相关脑网络。研究人员采用交替而非同时的双侧小脑刺激，可降低直接相互抵消的可能性，既往研究已证实交替双侧小脑TMS在药物难治性癫痫和意识障碍中的有效性。fMRI探索性分析发现，治疗后活性组在中央后回-岛盖-岛叶区域及楔前叶-额眶皮层连接中表现出较假刺激组更低的FC，支持失眠的过度觉醒模型，提示突显/内感受网络及默认模式网络（default mode network, DMN）的异常活动可能促成高感觉、认知和情绪唤醒；然而这些连接未显示显著的组别×时间交互作用，应仅解释为治疗后评估中的组间差异而非活性cTBS诱导的连接降低证据。纵向分析中唯一通过FDR校正的组别×时间交互效应为右侧杏仁核-右侧额眶皮层FC的增加，杏仁核支持情绪和唤醒处理，额眶皮层参与自上而下的情绪调控，该连接增强可能提示活性cTBS后情绪和唤醒相关回路的调控增强。研究局限性包括：单中心设计、随访期仅1个月、未正式评估盲法完整性、未纳入客观睡眠测量、部分患者缺乏治疗后fMRI数据、未检验FC变化与临床改善的相关性，以及临床与影像学发现的关联性本质无法确立因果关系。结论认为，小脑cTBS耐受性良好，短期内改善失眠症状，获益在1个月随访时仍可见；探索性神经影像学发现治疗后连接差异及组别×时间效应，提示可能的神经相关物而非广泛的连接改变。需要更大规模的多中心随机对照试验、更长的随访期及客观睡眠测量来证实这些发现。
