《Brain and Behavior》：Childhood Trauma Exposure Associated With a More Severe Course of Metabolic Disturbances in Bipolar Disorder: A 36-Month Longitudinal Prospective Cohort Study
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背景：童年创伤（childhood trauma，CT）是双相障碍（bipolar disorder，BD）患者不良精神与躯体健康结局的公认危险因素。然而，鲜有前瞻性研究考察CT与BD代谢失调纵向病程之间的关系。本研究旨在描述CT暴露与成人BD患者36个月内代
背景：童年创伤（childhood trauma，CT）是双相障碍（bipolar disorder，BD）患者不良精神与躯体健康结局的公认危险因素。然而，鲜有前瞻性研究考察CT与BD代谢失调纵向病程之间的关系。本研究旨在描述CT暴露与成人BD患者36个月内代谢紊乱进展之间的关联。
方法：在这项前瞻性队列研究中，305名确诊为BD（I型和II型）的成人患者在36个月内接受了13次随访。研究人员采用童年创伤问卷简版（Childhood Trauma Questionnaire—Short Form，CTQ—SF）根据CT暴露情况对参与者进行分层。研究人员采用治疗加权逆概率（inverse probability of treatment weighting，IPTW）及纳入组别与时间交互项的线性混合效应模型，对代谢结局指标（HbA1c、BMI、总胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯及hs-CRP）进行分析。
结果：在纳入的305名参与者中，53名（17.4%）失访。纵向分析显示，所有代谢标志物的CT与时间交互作用均具有统计学显著性（p < 0.001）。在36个月时，CT暴露组较非暴露组在HbA1c（校正后最小二乘均值差1.11%，95% CI 0.89–1.33）、BMI（4.46 kg/m2，95% CI 3.90–5.03）及hs-CRP（2.68 mg/L，95% CI 2.52–2.84）方面表现出更大的增幅，同时伴随不利的血脂谱变化。效应量较大（Cohen's d > 0.8）。在经IPTW对已测基线协变量加权后，上述关联仍然存在。
结论：在这项观察性队列中，在对已测基线特征进行加权后，CT暴露与BD患者代谢恶化的加速轨迹相关。由于研究设计为观察性，且多项行为学、社会经济及病程决定因素未纳入测量，这些发现应被解读为关联而非因果效应。尽管如此，研究结果支持早期创伤知情评估以及同时关注BD患者精神与躯体健康的整合护理策略的价值。未来研究应纳入详细的生活方式与治疗暴露数据、更多的炎症生物标志物，以及旨在降低该脆弱人群长期心代谢风险的预防性干预措施。
论文解读
一、研究背景与目的
双相障碍（bipolar disorder，BD）是一种常见、持续且致残的精神疾病。既往研究已尝试刻画BD的高危人群及其潜在病理生理机制，包括神经影像、炎症、免疫及氧化应激等多种生物学标志物在不同疾病阶段呈现的差异性特征。与普通人群相比，BD患者暴露于童年创伤（childhood trauma，CT）的比例更高。CT与BD更早的发病年龄、更高的快速循环发生率、自杀观念和/或行为以及更高的住院率相关。
BD患者中多种躯体共病的发生率高于普通人群，包括肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2D）、代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）、心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）及炎症性肠病等。代谢紊乱在BD中不仅常见，还可能加速疾病活动、分期和进展，并增强功能能力丧失及严重病程的风险。CT已被证实与肥胖、代谢紊乱和CVD相关，但鲜有研究专门考察CT如何影响BD患者代谢相关生物标志物的病程。因此，本研究的主要目的是考察CT暴露与BD患者36个月随访期间代谢结局（HbA1c、BMI、总胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯及hs-CRP）进展之间的关联。
二、研究设计与方法概述
研究人员开展了一项为期36个月的前瞻性纵向观察性队列研究，自2017年1月起在哥伦比亚巴兰基亚和波哥大的临床与转化研究中心入组BD患者队列。研究纳入305名BD患者，通过13次访视（每三个月一次，另加基线访视）完成随访。纳入标准包括：年龄18至65岁、具备最低读写能力、依据《精神障碍诊断与统计手册》第五版临床版结构化临床访谈（SCID—5—CV）确诊为BD I型或II型。排除标准为智力残疾、精神病性相关障碍、神经系统疾病病史以及物质/药物诱发或由其他医学状况导致的BD。
CT暴露采用童年创伤问卷简版（CTQ—SF）评估，该工具包含28个条目，涵盖五种CT亚型（情感虐待、躯体虐待、性虐待、躯体忽视和情感忽视）。研究人员依据各亚型中重度阈值对参与者进行二分类，同时进行了两项次要分析：将CTQ—SF总分作为连续变量纳入模型，以及分别拟合各亚型模型。主要结局为HbA1c、BMI、总胆固醇、HDL胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯和高敏C反应蛋白（hs-CRP）的纵向变化。研究人员采用倾向性评分和IPTW方法调整组间基线协变量差异，并运用线性混合效应模型（含组别与时间交互项）评估代谢指标的组间差异。此外还进行了E值计算以量化未测量混杂的影响，并采用多重插补和末次观测值结转（LOCF）作为敏感性分析。
三、研究结果
3.1 人口学特征：共分析305名参与者，平均年龄35.63岁（SD 7.10），51.15%为女性。CT暴露组（n=179）与非暴露组（n=126）在年龄、性别、BD发病年龄等方面无统计学显著差异。参与者以BD I型为主（68.85%），多数处于超重（52.13%）或肥胖（41.64%）类别。两组在吸烟状态、既往精神药物使用等方面亦无显著差异。随访期间共53名（17.4%）参与者失访，完成者与失访者的基线特征比较见补充表S1。
3.2 基线代谢结局特征：两组在基线时各项代谢指标均具有可比性。HbA1c（非CT组6.89% vs. CT组6.80%；均值差?0.09%，95% CI ?0.33–0.15；p=0.44）、空腹血糖、总胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯及hs-CRP在两组间均无统计学或临床显著差异，所有95%置信区间均包含零值，表明基线炎症状态和代谢水平在两组间无明显差异。
3.3 童年创伤对代谢损害的影响分析：多水平混合效应模型显示，CT暴露与时间的交互作用对所有代谢结局均具有统计学显著性（p < 0.001）。在36个月时，校正后最小二乘均值差（CT组减去非CT组）为：HbA1c 1.11%（95% CI 0.89–1.33）、BMI 4.46 kg/m2（95% CI 3.90–5.03）、总胆固醇37.67 mg/dL（95% CI 34.89–40.45）、HDL胆固醇?5.63 mg/dL（95% CI ?6.88至?4.39）、LDL胆固醇30.18 mg/dL（95% CI 27.44–32.92）、甘油三酯33.72 mg/dL（95% CI 25.29–42.16）及hs-CRP 2.68 mg/L（95% CI 2.52–2.84）。所有指标的Cohen's d效应量均大于0.8，对应大效应量。
3.4 童年创伤严重程度与亚型特异性分析：CT暴露组CTQ—SF总分均值为58.4（SD 13.2），非暴露组为33.1（SD 5.8）。当CTQ—SF总分作为连续变量建模时，每增加10分与36个月时HbA1c增加0.19%（95% CI 0.14–0.24）、BMI增加0.71 kg/m2（95% CI 0.58–0.84）及hs-CRP增加0.44 mg/L（95% CI 0.38–0.50）相关。在亚型特异性模型中，躯体虐待的关联最强（HbA1c β=0.26；BMI β=0.83；hs-CRP β=0.52；均q < 0.001），其次是情感虐待和情感忽视（均q < 0.001），而性虐待（q=0.021）和躯体忽视（q=0.048）的关联较弱。
3.5 随访期间双相障碍临床病程：36个月随访期间，参与者平均经历3.8次情绪发作，73名（23.9%）需要至少一次精神科住院。CT暴露组第二代抗精神病药物的累积暴露量（以奥氮平等效剂量年表示）为21.6（SD 10.7），非暴露组为18.2（SD 9.4）。当将组间存在差异的病程变量作为时变协变量加入混合效应模型后，CT与时间的交互作用仍然显著但有所减弱：HbA1c的36个月校正后最小二乘均值差为0.84%（95% CI 0.61–1.07），BMI为3.61 kg/m2（95% CI 3.02–4.20），hs-CRP为2.21 mg/L（95% CI 2.03–2.39）。
3.6 敏感性分析：多重插补分析的估计值与LOCF分析基本一致（HbA1c 1.09%，95% CI 0.86–1.32；BMI 4.39 kg/m2，95% CI 3.82–4.96；hs-CRP 2.64 mg/L，95% CI 2.47–2.81）。E值分析显示，对于HbA1c，未测量混杂因素需同时与CT暴露和结局存在至少4.9的风险比关联才能完全解释观察到的关联；BMI的E值为10.3；hs-CRP的E值为77.8。
四、讨论与结论总结
讨论部分：研究人员指出，这项为期36个月的纵向队列研究提供了CT暴露与BD患者代谢紊乱更严重进展之间关联的证据。尽管两组基线代谢参数无显著差异，但CT暴露组在HbA1c、BMI、血脂谱、甘油三酯及hs-CRP方面表现出显著且持续的恶化，效应量一致较大，其中炎症（hs-CRP）和血糖（HbA1c）标志物的差异最为突出。研究人员讨论了多种可能的解释机制，包括精神药物（尤其非典型抗精神病药）的代谢副作用、CT相关的下丘脑—垂体—肾上腺（HPA）轴失调、慢性应激暴露与炎症反应之间的复杂交互作用，以及情绪状态对脂质代谢的影响。研究人员还提出了“代谢三重打击”概念，即创伤暴露、情绪不稳定和精神药物副作用共同叠加，增加BD患者长期心血管疾病风险。同时，研究人员强调了几种非生物学解释，包括药物暴露差异、与早期逆境聚集的健康行为（饮食、运动、睡眠、吸烟、饮酒）、社会经济逆境、医疗可及性差异以及回顾性评估的回忆偏倚等，这些均无法在当前设计中被排除。研究局限性包括观察性设计、未测量的生活方式和社会经济变量、CTQ—SF的回顾性自我报告性质、17.4%的失访率、仅使用hs-CRP作为炎症标志物、效应量相对较大需要独立复制验证，以及样本来自哥伦比亚两个专科中心限制了推广性。
结论部分翻译：总之，研究结果提供了CT与BD患者代谢紊乱更严重进展之间关联的纵向证据。CT暴露个体中观察到的血糖控制恶化、血脂异常、BMI升高和炎症加剧的轨迹，凸显了早期生活逆境对躯体健康结局的持久影响。这些结果强调了将创伤筛查纳入常规精神科评估以及采取整合性、多学科策略同时关注精神与代谢健康的重要性。通过识别高危亚组并及早干预，临床医生可能有助于减轻代谢共病的叠加负担并改善BD患者的长期结局。鉴于观察性设计以及未测量的行为、社会经济和治疗相关因素，这些发现应被视为产生假设性的，需要在具有详细生活方式和治疗暴露数据的人群中加以复制。此外，未来研究应评估代谢功能的进行性变化是否介导BD认知变化，以及代谢紊乱在认知结局方面与CT是叠加效应还是独立效应。
