达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤的感染风险时间趋势：基于6项随机试验的个体患者水平Meta分析

《British Journal of Haematology》：Temporal trends in infectious risk among multiple myeloma patients treated with daratumumab: A meta-analysis

　　

抗分化簇38（anti-cluster of differentiation 38 [Anti-CD38]）单克隆抗体（monoclonal antibodies [mAbs]），如达雷妥尤单抗（daratumumab），广泛用于多发性骨髓瘤（multiple myeloma [MM]），但感染风险的时间分布和程度仍未完全明确。研究人员对6项随机试验（N = 2989）开展了个体患者水平Meta分析，比较含达雷妥尤单抗方案与不含达雷妥尤单抗方案在新诊断和复发/难治性MM中的感染事件，评估2年内的感染发生情况。接受达雷妥尤单抗治疗的患者任何级别感染（79% vs. 61%）和≥3级感染（29% vs. 20%）发生率均高于对照，风险在最初3个月达到峰值（42% vs. 36%，p = 0.001），随后进入平台期。校正后，达雷妥尤单抗与3个月内≥1级感染（比值比[odds ratio，OR] 1.31，95%置信区间[confidence interval，CI] 1.10–1.57）、呼吸道感染（OR 1.38，95% CI 1.11–1.71）和≥3级感染（OR 1.47，95% CI 1.08–2.00）独立相关。接受达雷妥尤单抗治疗的患者2年内感染率更高（校正后发病率比[adjusted incidence rate ratio，IRR] 1.60，95% CI 1.47–1.73），且更常发生复发性感染（多种任何级别感染：33% vs. 22%；多种≥3级感染：11% vs. 7%）。预防策略使用不足，严重呼吸道感染患者中接受免疫球蛋白替代治疗者<20%。这些发现识别出达雷妥尤单抗治疗相关的早期感染易感窗口，并支持在当代MM诊疗中实施时间靶向的预防和监测策略。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma [MM]）是不可治愈的恶性肿瘤，主要影响老年人。蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和抗CD38（anti-cluster of differentiation 38 [Anti-CD38]）单克隆抗体（monoclonal antibodies [mAbs]）显著改善总生存，但也增加感染易感性；感染仍是疾病全程中发病和死亡的重要原因。MM患者感染风险较年龄匹配对照高7–10倍，反映多因素免疫功能障碍：单克隆蛋白产生抑制多克隆免疫球蛋白并损害体液免疫，T细胞、自然杀伤（natural killer [NK]）细胞和其他效应细胞群也存在失调；持续治疗模式常妨碍免疫重建，延长免疫抑制。达雷妥尤单抗（daratumumab [Dara]）和isatuximab等Anti-CD38 mAbs已成为新诊断MM（newly diagnosed MM [NDMM]）和复发/难治性MM（relapsed/refractory MM [RRMM]）的标准治疗，包括PERSEUS、CEPHEUS和IMROZ试验中的四药方案。这些药物靶向表达CD38的浆细胞，常导致免疫麻痹和继发性低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinaemia）。既往Meta分析报告Anti-CD38治疗总体感染率较高，感染可达77%、≥3级感染达28%，但缺乏时间分辨率，并可能受治疗持续时间和随访混杂影响。因此，Anti-CD38方案的感染时间、轨迹和累积负担仍未完全明确。随着Anti-CD38治疗广泛纳入MM一线和复发治疗，理解如何减轻感染风险至关重要；但试验发表很少以时间分辨方式报告感染事件，限制识别预防干预的最佳人群、时间窗口和持续时间。因此，研究人员开展个体患者水平Meta分析，描述接受含Dara方案与不含Dara方案MM患者的感染性质、时间和频率，旨在为与当代治疗模式兼容的感染预防策略提供信息。

研究人员利用Yale Open Data Access（YODA）仓库中Johnson & Johnson临床研究报告数据锁共享的6项2/3期随机试验（MAIA、ALCYONE、GRIFFIN、POLLUX、CASTOR、APOLLO）不良事件（adverse event [AE]）数据，开展个体患者水平Meta分析；纳入NDMM或RRMM中Dara方案 vs 非Dara方案，N=2989。提取基线与第1天至2年系列AE，按预设字典将感染AE按部位、推测病原类型和常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE]）分级归类；低丙种球蛋白血症按免疫球蛋白G（immunoglobulin G [IgG]）<5.65 g/L定义（IgG型M蛋白先减去M蛋白估算多克隆IgG）。主要结局为每季度任何级别感染患者百分比；χ2比较Q1比例，累积发生率函数（cumulative incidence functions [CIFs]）以死亡为竞争风险，广义线性混合效应模型（generalized linear mixed-effects models [GLMMs]；二项/负二项）校正年龄、性别、肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia [PJP]）/氟喹诺酮预防、基线低丙种球蛋白血症和疾病状态并设试验随机截距，计算OR/IRR及95%CI；R软件（v4.3.0）分析。

研究结果如下。感染时间与轨迹（Infection timing and trajectory）：通过按每3个月季度计算感染百分比、亚组轨迹及以死亡为竞争风险的CIF，得出Dara组2年内任何级别感染1178/1500（79%） vs 非Dara组914/1489（61%），≥3级感染436/1500（29%） vs 301/1489（20%）；Q1任何级别感染42% vs 36%（p = 0.001），≥3级感染13% vs 10%（p < 0.001），随后平台；Q3–Q8任何级别感染18%–24.6% vs 7.7%–15.9%，≥3级每季度3%–6% vs 1%–4%；该Q1升高后平台趋势在呼吸道感染、年轻患者、NDMM vs RRMM中一致，≥75岁及Dara四药 vs 三药方案趋势相似。感染复发（Infection recurrence）：通过比较2年内多次感染比例及每人年感染率，得出Dara组33% vs 22%发生多种1–2级感染，11% vs 7%发生多种≥3级感染；多种1–2级呼吸道感染30% vs 16%，多种≥3级呼吸道感染6% vs 3%；Dara vs 非Dara每1人年≥1级感染1.8 vs 1.5次，≥3级感染0.31 vs 0.26次。感染部位与类型（Infection site and type）：通过按解剖部位和病原类型归类AE，得出呼吸道感染占主导；任何感染中上呼吸道感染分别占Dara 71%、非Dara 66%，肺炎占≥3级感染42% vs 37%；多数AE病原类型未指定，记录到的细菌和病毒感染两组相似。抗微生物预防与免疫球蛋白替代使用（Anti-microbial prophylaxis and immunoglobulin replacement use）：通过描述性总结基线抗微生物预防、疫苗和静脉免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin [IVIG]）使用，得出抗生素预防47% vs 43%，PJP预防31.9% vs 28.6%，氟喹诺酮预防12% vs 11%，呼吸道疫苗<2%；2年内任何时间IVIG使用10.2% vs 4.3%；≥3级呼吸道感染后二级IVIG预防18.5% vs 8.6%，≥2次≥3级呼吸道感染后IVIG 20% vs 2%。与更高感染风险相关的因素（Factors implicated in higher risk of infections）：通过GLMM校正年龄、性别、PJP/氟喹诺酮预防、基线低丙种球蛋白血症、疾病状态和试验随机截距，得出Dara方案与3个月内≥1级感染OR 1.31（95% CI 1.09–1.57，p = 0.003；σ² = 0.031，I² = 0.94%）、呼吸道感染OR 1.38（95% CI 1.11–1.71，p = 0.004）、≥3级感染OR 1.47（95% CI 1.08–2.00，p = 0.013）相关；3个月时绝对风险增加任何级别感染4.3%（95% CI 1.4–7.2）、呼吸道感染3.5%（95% CI 1.1–5.9）、≥3级感染2.2%（95% CI 0.4–3.9），对应每23、29、47例接受Dara方案者约增加1例感染；2年内≥1级感染IRR 1.60（95% CI 1.47–1.73，p < 0.001）。

讨论部分总结：讨论称本研究为首个且规模最大的患者水平Meta分析，描述接受现代MM治疗（包括Anti-CD38 mAbs）患者感染风险随时间的变化；近3000例来自6项随机试验，Dara与非Dara组感染风险均在最初3个月最高，随后平台，且跨NDMM/RRMM、年龄<75 vs ≥75岁、感染级别或部位一致。感染是MM相关死亡的重要部分，诊断后2年内死亡中占42%，并全程为主要死因；低级别感染也可通过治疗延迟、减量和生活质量受损影响诊疗。TEAMM trial显示12周左氧氟沙星预防减少蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor [PI]）/来那度胺治疗患者发热事件或死亡，但未纳入Anti-CD38 mAb接受者；国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group [IMWG]）指南仅谨慎推荐NDMM短期抗生素预防，并指出现代含单抗方案适用性有限。研究人员发现Dara组更多1–2级感染，≥3级仅轻度升高（13% vs 10%），与既往Meta分析一致，但增加时间分辨率，确认最大易感期在治疗早期并随后持续轻度升高；早期峰值跨治疗臂一致可能反映治疗开始时疾病负荷及方案相关免疫抑制。2年纵向随访支持分析长期感染模式；Q2后≥3级感染率时间稳定支持有限的高风险期，可能指导预防时长（如3–6个月）。高感染负担尤其复发事件支持优化预防；Dara暴露在校正年龄、性别、低丙种球蛋白血症、疾病状态及PJP/氟喹诺酮预防后独立相关；风险增加可能反映CD38表达免疫效应细胞（NK细胞、正常浆细胞、调节细胞群）耗竭，叠加骨架PI/免疫调节药物（immunomodulatory drug [IMiD]）治疗的免疫抑制。未观察到预防性抗微生物使用与感染趋势显著差异；但预防由启动时间推断而非记录指征，持续时间因停药日期报告不一致无法评估，可能存在错分偏倚使比较趋向无效，不能解释为预防无效。仅18.5%发生≥3级呼吸道感染的Dara患者接受IVIG；尽管有指南推荐，预防策略使用有限，少于五分之一符合条件Dara患者接受IVIG，显示证据支持治疗与现实实施差距。复发感染影响生存和治疗交付，并增加急诊、住院和长期抗生素使用负担；主动预防可能双重获益。局限包括季度感染百分比用患者数而非人时分母，部分观察患者与完全观察等权，可能轻微低估感染风险；多数感染未指定病原，限制病因推断；抗菌药物持续时间无法评估；呼吸道疫苗使用可能低估；IgG和M蛋白仅基线，无法评估IVIG启动时IgG状态；无法检查感染是否影响治疗交付；仅限临床试验人群，常排除虚弱或合并症患者，真实世界风险可能更高，YODA无Charlson Comorbidity Index等虚弱指标。未来需真实世界研究、预测生物标志物（IgG水平、淋巴细胞亚群、免疫谱）和风险分层工具，并指导抗微生物或免疫球蛋白预防随机试验。研究结论部分翻译：总之，研究结果突出显示接受以Dara为基础方案治疗的MM患者存在关键的早期感染易感窗口；观察到的时间模式和复发率为未来感染缓解策略提供框架，并强调需要将预防整合到现代骨髓瘤治疗算法中。