西班牙裔与非西班牙裔美国男性转移性前列腺癌的分子与免疫特征比较

《Cancer Reports》：Molecular and Immune Features of Metastatic Prostate Cancer in Hispanic and Non-Hispanic American Men

　　

背景：前列腺癌（PCa）是美国男性中最常见的实体肿瘤，其种族差异持续存在，尤其在西班牙裔美国人（HA）男性中。肿瘤微环境（TME）和肿瘤基因组学可能促进疾病进展，但在HA人群中仍未被充分表征。

方法：研究人员对83例未经治疗的转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer, mHSPC）患者进行了一项回顾性探索性分析，这些患者接受了下一代测序（NGS）。比较了HA与非西班牙裔白人（NHW）患者的肿瘤基因组改变、免疫谱、通路活性及临床特征。

结果：与NHW患者相比，HA患者表现为更高的PSA水平（111.5对52.6 ng/mL，p=0.02），以及更晚期的疾病，包括T4期肿瘤（41%对14%，p=0.01）和内脏转移（41%对16%，p=0.04）。通路分析发现HA肿瘤中KRAS（FDR=0.02）、Hedgehog（FDR=0.04）和NOTCH（FDR=0.07）信号通路增强。HA肿瘤表现出更高的干细胞标志物（ALDH1A1、ALDH1A2、PROM1）和免疫抑制基因（PDCD1LG2、FOXP3）表达（均p<0.05），同时M1巨噬细胞（0.72%对0%）和自然杀伤（NK）细胞（4.84%对3.55%）浸润增加（均p<0.05且q<0.10）。HA肿瘤表现出与药物外排（ABCC1、ABCB1）、上皮间质转化（EMT）（TWIST1、MMP2）、细胞周期（CCND2）、凋亡抑制（BIRC2、XIAP）和表观遗传调控（EP300、TET1、TET2）相关的基因表达升高（均p<0.05且q<0.10）。临床上，HA患者更早启动治疗（1对3个月，p≤0.01），至二线治疗的间隔更长（20对11个月，p<0.05），但随访时间较短（23对44个月，p=0.03）。

结论：与NHW患者相比，HA患者在基因组改变、通路活性和肿瘤免疫特征方面表现出差异。鉴于该研究样本量适中且为观察性设计，这些发现应视为假设生成，并需在更大规模、更具西班牙裔美国人代表性的前瞻性队列中验证。

《西班牙裔与非西班牙裔美国男性转移性前列腺癌的分子与免疫特征比较》论文解读

前列腺癌（PCa，美国男性最常见的实体肿瘤）的种族和民族差异持续存在。与非洲裔美国人相比，西班牙裔美国人（HA）在基因组和肿瘤微环境（TME，由免疫细胞、基质细胞、血管等组成的肿瘤生长环境）研究中的代表性严重不足。TME与肿瘤进展、免疫逃逸和治疗耐药密切相关，而既往研究多聚焦于非西班牙裔白人（NHW）和非洲裔人群，HA男性的转移性前列腺癌分子特征几乎空白。因此，系统比较HA与NHW男性转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC，即未接受过雄激素剥夺治疗或其他全身激素治疗的转移性前列腺癌）的分子和免疫特征，对于精准肿瘤学具有重要意义。

研究人员开展了一项回顾性探索性分析，纳入83例治疗初治的mHSPC患者，其中32例自我认定为HA，51例为NHW。利用下一代测序（NGS，一种高通量DNA测序技术）和全转录组测序（WTS，用于评估RNA表达的高通量测序技术）等，比较两组肿瘤的基因组改变、免疫细胞浸润、信号通路活性和临床特征。结果显示，HA患者就诊时PSA水平更高（111.5对52.6 ng/mL），T4期肿瘤（41%对14%）和内脏转移（41%对16%）更常见。HA肿瘤中TMPRSS2基因融合频率显著升高，Hedgehog、NOTCH和Wnt/β-catenin等信号通路富集，干细胞相关标志物和免疫抑制基因表达上调，且多种癌症进展及耐药相关基因表达增强。临床上HA患者更早启动治疗、PSA反应也较好，但随访时间较短。这些发现提示HA男性的前列腺癌可能具有独特的生物学特征，但需更大规模队列验证。

本研究使用的主要技术方法包括：样本来自美国亚利桑那大学癌症中心（UACC）2015—2023年间的83例mHSPC患者。采用Caris MI Profile-MI Cancer Seek panel进行NGS检测基因突变、拷贝数改变、LOH和融合；WTS用于转录组表达分析，并利用quanTIseq算法反卷积推断免疫细胞组成；基因集富集分析（GSEA，一种评估预设基因集在表达谱中是否显著富集的计算方法）评估信号通路；免疫组化检测PD-L1和错配修复蛋白。统计采用Wilcoxon秩和检验、卡方检验等，以p<0.05和q<0.10为显著性阈值。

研究结果部分：

3.1 研究队列的临床和人口学特征：通过电子病历回顾，HA患者吸烟（69%对54%）以及饮酒或药物使用（63%对45%）的比例更高，ECOG体能状态为0的比例也更高（56%对22%）。HA患者PSA中位数更高（111.5对52.6 ng/mL），T4期肿瘤（41%对14%）和内脏转移（41%对16%）更多，提示疾病负担更重。

3.2 HA和NHW肿瘤的比较基因组图谱：通过NGS分析，HA肿瘤的TMPRSS2融合频率显著高于NHW肿瘤（46.4%对20.0%，p=0.04）。TP53、SPOP和CTNNB1等基因的改变频率差异未达统计学显著性，但HA肿瘤在LOH、CDK12和RB1改变上的绝对频率较高。

3.3 肿瘤免疫微环境特征：通过quanTIseq免疫反卷积，HA肿瘤的M1巨噬细胞（0.72%对0%）和自然杀伤（NK）细胞（4.84%对3.55%）浸润比例高于NHW肿瘤，而CD8⁺ T细胞浸润比例更低（0%对0.11%）。HA肿瘤还表现出免疫抑制基因PDCD1LG2（1.68倍）和FOXP3（1.45倍）的更高表达。两组在T细胞炎症评分、IFN-γ评分、PD-L1表达、错配修复缺陷和肿瘤突变负荷方面无显著差异。

3.4 通路富集分析：通过GSEA，HA肿瘤显著富集Hedgehog信号通路（归一化富集分数[NES]为1.45，FDR=0.04），NOTCH（FDR=0.07）和Wnt/β-catenin（FDR=0.10）通路呈富集趋势。WNT1、WNT2、HES1和NOTCH1等通路相关基因在HA肿瘤中表达更高。

3.5 干细胞相关基因表达：通过WTS，HA肿瘤中干细胞标志物ALDH1A1（2.1倍）、ALDH1A2（3倍）和PROM1（CD133，1.6倍）的表达显著高于NHW肿瘤，提示HA肿瘤具有更强的“干性”特征。

3.6 癌症进展和耐药相关基因表达：通过WTS，HA肿瘤中细胞周期调节基因CCND2、凋亡抑制基因BIRC2/XIAP、上皮-间质转化（EMT）相关基因TWIST1/MMP2，以及药物外排基因ABCC1/ABCB1的表达均显著升高。这些基因与肿瘤增殖、凋亡抵抗、侵袭和耐药有关。

3.7 治疗模式和临床结局：HA患者从诊断到一线治疗启动的中位时间更短（1对3个月，p<0.01）；一线治疗3个月后PSA中位数更低（0.8对3.96 ng/mL，p=0.05）；至二线治疗的中位间隔更长（20对11个月，p=0.05）；但中位随访时间较短（23对44个月，p=0.03）。治疗类型总体无显著差异，但HA患者更多使用阿比特龙联合雄激素剥夺治疗（ADT），NHW更多使用ADT联合AR阻断剂。

讨论部分指出，HA患者更晚期的临床特征以及TMPRSS2融合、Hedgehog通路激活、免疫抑制性微环境等分子改变均与既往研究中描述的侵袭性特征一致，但本研究不能确立因果关系，且未调整混杂因素，结果应视为假设生成。研究优势是整合了真实世界队列的基因组和免疫分析，并聚焦于代表性不足人群；局限性包括样本量小、回顾性设计、选择偏倚和随访不完整。

结论：对mHSPC的整合分子分析显示，西班牙裔美国人和非西班牙裔白人患者在基因组改变、通路富集和肿瘤免疫特征方面存在差异。西班牙裔男性表现出更高频率的潜在可靶向分子特征和更晚期的临床呈现，这可能与肿瘤生物学差异一致。鉴于回顾性设计、样本量适中和潜在残余混杂，这些发现应视为假设生成，需在更大规模、多机构前瞻性队列中验证，以深入理解这一代表性不足人群的前列腺癌分子特征。