产前酒精暴露青少年皮层折叠与心理健康问题的神经关联研究

《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Exploring the Neural Correlates of Mental Health: Associations Between Cortical Folding and Mental Health Problems in Youth with Prenatal Alcohol Exposure

　　

本研究探讨了皮层折叠（gyrification）与心理健康问题之间的关联，研究对象为125名青少年（其中57名有产前酒精暴露（prenatal alcohol exposure, PAE））。研究采用局部折叠指数（local gyrification index, LGI）作为皮层折叠的测量指标，并通过父母报告的儿童行为评估系统（Behavior Assessment System for Children, BASC）评估内化（internalizing）和外化（externalizing）问题。研究发现，有产前酒精暴露的青少年外化问题得分显著更高（β=13.24, p<0.001），而内化问题得分在两组间无显著差异（β=4.48, p=0.059）。产前酒精暴露调节了皮层折叠与心理健康之间的关联：在左侧后眶回（left posterior orbital gyrus, POrG）中，产前酒精暴露组的内化问题与折叠指数呈更强的负相关（β=-9.173, p=0.037）；在左侧胼胝体下区（left subcallosal area, SCA）中，产前酒精暴露组的内化（β=37.189, p=0.006）和外化（β=38.606, p=0.009）问题与折叠指数均呈正相关，而对照组呈负相关；在右侧额极（right frontal pole, FRP）中，产前酒精暴露组的外化问题与折叠指数呈负相关（β=-35.209, p=0.018），对照组则呈微弱正相关。上述效应均未通过错误发现率（false discovery rate, FDR）多重比较校正。研究结果表明，产前酒精暴露青少年心理健康问题的神经基础可能与非暴露青少年不同，这为针对该人群开发更精准的干预措施提供了基础。

一、研究背景与问题

人类大脑发育对产前环境高度敏感。酒精作为一种致畸物，能够穿过胎盘，对发育中的胎儿产生直接和间接的影响，导致后代出现一系列身体和神经系统的改变。产前酒精暴露是加拿大人群中已知的发育迟缓的首要原因，约10%的妊娠存在产前酒精暴露。产前酒精暴露导致的神经发育损害可引发学业、人际关系和就业方面的终身挑战。大脑在整个胎儿期都易受产前酒精暴露的影响，而皮层折叠（gyrification）——即大脑皮层的折叠过程——始于妊娠第10周，主要发生在孕晚期，出生后保持相对稳定，因此特别容易受到产前环境因素的影响。已有研究表明，产前酒精暴露儿童和青少年相较于未暴露青少年表现出广泛的皮层折叠减少，但皮层折叠与行为挑战之间的关系尚不清楚。

产前酒精暴露青少年的内化（internalizing，指向内部，如抑郁、焦虑、孤独）和外化（externalizing，指向环境，如冲动控制差、攻击性、违抗）行为发生率均升高。事实上，90%的胎儿酒精谱系障碍（fetal alcohol spectrum disorder, FASD）患者在生命过程中会经历一种或多种心理健康问题。尽管心理健康问题发生率很高，但药物和其他治疗对产前酒精暴露青少年的效果往往较差。

在典型发育个体中，脑结构改变与内化和外化问题均相关。近年来，少数研究开始探索产前酒精暴露个体心理健康的神经关联，但结果尚不一致，且多受限于样本量。已有证据表明产前酒精暴露青少年中脑结构与心理健康之间的关系发生了改变，但仍有许多不清楚之处。皮层折叠作为可能对产前酒精暴露高度敏感的脑结构测量指标，或有助于更好地理解这些关系。本研究旨在探索皮层折叠差异如何与产前酒精暴露青少年的内化和外化症状相关，并考察这种关系是否与未暴露对照组不同。

二、研究设计与方法

研究人员从加拿大阿尔伯塔省通过诊断诊所、家长支持团体和其他机构招募了57名产前酒精暴露个体，年龄7-21岁，需有正式的胎儿酒精谱系障碍诊断或确认的重度产前酒精暴露（孕期某阶段每周≥7杯或≥2次狂饮）。其中34名参与者来自正在进行的产前暴露与儿童大脑及心理健康（PEACH）研究，23名来自早期试点研究。同时招募了68名未暴露参与者，确认孕期无或极少饮酒（孕期总饮酒≤5杯且无狂饮）。排除标准包括早于35周出生、诊断的神经系统疾病、与显著智力或运动障碍相关的遗传疾病，以及核磁共振成像（MRI）禁忌症。共161份数据同时具有神经影像和心理健康数据。

研究使用T1加权MRI图像，经质量检查、预处理（N4偏置场校正、各向同性重采样）后，使用SLANT进行全脑分割（133个区域），使用MaCRUISE进行皮层重建，使用BISCUIT流程获取局部折叠指数（local gyrification index, LGI），即皮层表面积与皮层软脑膜表面平滑外壳面积之比。LGI从双侧十个灰质区域提取：前扣带回（ACgG）、前脑岛（AIns）、额极（FRP）、外侧眶回（LOrG）、内侧眶回（MOrG）、额下回岛盖部（OpIFG）、额下回眶部（OrIFG）、后眶回（POrG）、胼胝体下区（SCA）和额下回三角部（TrIFG）。心理健康评估采用父母报告的儿童行为评估系统（BASC）第二/第三版的内化和外化问题T分数。使用ComBat协调方法去除扫描仪/站点差异，同时保留生物学变异。统计分析采用线性混合效应模型，以年龄和性别为协变量，参与者为随机截距，检验组间心理健康差异及产前酒精暴露对LGI与心理健康关系的调节作用。共进行40次模型检验（10个脑区×2个半球×2个心理健康指标），同时报告未校正和错误发现率（FDR）校正结果。此外进行了三项补充分析，分别将用药状态、家庭收入和寄养经历作为协变量纳入模型。

三、研究结果

3.1 心理健康差异

产前酒精暴露参与者的父母报告外化问题得分显著高于未暴露对照组（β=13.24, p<0.001）；内化问题得分在两组间无显著差异（β=4.48, p=0.059）。产前酒精暴露组超过75%的参与者外化得分处于风险或临床显著范围。68.1%的产前酒精暴露参与者报告有外化相关诊断（ADHD、ODD、CD），而对照组为18.5%。

3.2.1 LGI与内化问题的关系

左侧内侧眶回（MOrG）的LGI与父母报告的内化问题得分呈负相关（β=-9.913, p=0.032）。产前酒精暴露调节了左侧后眶回（POrG）和左侧胼胝体下区（SCA）的LGI与内化问题得分之间的关系。产前酒精暴露青少年在左侧后眶回中LGI与内化问题呈更强的负相关（β=-9.173, p=0.037）；在左侧胼胝体下区中，产前酒精暴露组LGI与内化问题呈更正向的关系（β=37.189, p=0.006）。这些效应均未通过FDR多重比较校正。

3.2.2 LGI与外化问题的关系

产前酒精暴露调节了右侧额极（FRP）和左侧胼胝体下区（SCA）的LGI与外化问题得分之间的关系。在右侧额极中，产前酒精暴露组LGI与外化问题呈负相关，而对照组呈微弱正相关（β=-35.209, p=0.018）。在左侧胼胝体下区中，产前酒精暴露组高LGI与外化问题高分相关，而对照组呈相反关系（β=38.606, p=0.009）。两项结果均未通过多重比较校正。

3.3 补充分析

纳入用药状态作为协变量后，所有先前报告的效应在FDR校正前仍显著。纳入家庭收入作为协变量后，除左侧后眶回与内化问题的交互效应外（β=-8.51, p=0.056），其余效应在FDR校正前仍显著。纳入寄养经历作为协变量后，所有效应仍显著，且寄养经历在任一模型中均无显著效应。

四、讨论与结论

研究人员展示了产前酒精暴露青少年在情绪调节相关的额叶和胼胝体下区域中，LGI与心理健康得分之间的关系发生了改变的趋势。结果未通过多重比较校正，表明效应可能较为微妙，但为未来研究提供了基础。

产前酒精暴露青少年的外化问题得分显著高于未暴露青少年，超过75%的产前酒精暴露参与者外化得分处于风险或临床显著范围，突显了多动、攻击性和行为问题等症状的高发率。内化问题虽无显著组间差异，但产前酒精暴露组的均值和风险/临床显著比例均高于对照组。值得注意的是，两组的内化问题得分均高于人群常模，未暴露组中也有31%处于风险或临床显著水平，因此缺乏组间差异可能反映未暴露组内化问题水平较高，而非暴露青少年没有问题。

左侧内侧眶回LGI较高与较低的内化问题相关，与产前酒精暴露状态无关。该区域属于眶额皮层，在情绪和奖赏处理中起关键作用，与重度抑郁障碍等心理健康状况相关。这一发现提示该区域皮层折叠减少所标志的非典型神经发育可能构成内化症状的基础。

在左侧胼胝体下区，产前酒精暴露青少年LGI与内化和外化问题均呈正相关，而对照组呈负相关。该区域是边缘系统的一部分，在连接边缘和皮层结构中起关键作用，参与情绪加工和调节。既往研究报道了临床抑郁中胼胝体下区体积减少，且左侧胼胝体下区的深部脑刺激与治疗抵抗性抑郁患者的抑郁评分显著降低相关。

研究人员认为，由于神经发育改变和神经功能受损，产前酒精暴露青少年可能更依赖某些脑区进行情绪加工和调节，以补偿其他通常负责情绪处理的区域的功能障碍。这与产前酒精暴露个体对心理健康治疗反应不同的证据相一致。检测产前酒精暴露青少年的脑-心理健康模式可能有助于识别更有针对性的治疗，包括使用神经刺激技术靶向特定区域。

研究存在一些局限性：产前酒精暴露的时间和精确剂量以及共同暴露信息记录不充分；大量参与者正在服用药物；相当比例的产前酒精暴露参与者曾有寄养经历，寄养经历本身可能改变大脑发育。未来研究可纳入自我报告和教师报告的心理健康评分，以提供更全面的行为图景。

研究结论：心理健康问题的神经基础在产前酒精暴露与非暴露青少年中似乎不同。研究展示了产前酒精暴露青少年以高比率经历心理健康挑战，并强调需要为该人群开发有效的针对性干预措施。