《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Increased resting-state brain entropy (BEN) in mild-to-moderate depression was decreased by cognitive-behavioral therapy and neurofeedback
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背景：熵最初在热力学中被定义为物理系统中无序或随机性的程度。信息论中的熵则量化了不确定性、惊奇以及信号中包含的信息量。活体系统是一个高度自组织的系统，不断与外部环境互动以减少内部紊乱并维持正常功能。人脑作为世界上最复杂的系统之一，即使在未执行任何显性任务时也消
背景：熵最初在热力学中被定义为物理系统中无序或随机性的程度。信息论中的熵则量化了不确定性、惊奇以及信号中包含的信息量。活体系统是一个高度自组织的系统，不断与外部环境互动以减少内部紊乱并维持正常功能。人脑作为世界上最复杂的系统之一，即使在未执行任何显性任务时也消耗不成比例的体能，这被认为是为了维持大脑的正常功能状态，也可能有助于维持脑熵（BEN）的平衡。因此，BEN可作为描述与正常及紊乱脑功能相关的复杂动态状态的指标。神经影像学中的BEN源于信息论，反映了神经活动的时间复杂性和变异性。较高的BEN可能表明神经活动的更大变异性，而较低的BEN则可能反映更受约束或规律的神经动力学。重要的是，熵与脑功能之间的关系可能是非线性的，过高和过低的熵都可能潜在地反映适应不良的神经状态，具体取决于生理和临床背景。
目的：为了减少潜在的混杂因素，本研究聚焦于扫描时未服用精神科药物的轻度至中度抑郁症患者。轻度至中度抑郁症有助于减少药物相关的混淆因素，并可能揭示与相对早期抑郁症状相关的神经改变。此外，由于先前研究表明BEN可被药理学和神经调控干预所调节，本研究旨在调查抑郁症相关的BEN异常是否在包括认知行为疗法（CBT）和神经反馈（NFB）在内的非药物治疗后表现出纵向变化。具体而言，研究人员旨在探究：轻度至中度抑郁症患者相对于健康对照者（HCs）是否存在区域性BEN改变；BEN改变与临床测量之间是否存在探索性关联；以及BEN在非药物治疗后是否表现出纵向变化。此外，还进行了探索性的Neurosynth解码分析，以帮助从功能角度阐释所观察到的BEN改变。
方法：研究人员从OpenNeuro识别了两个数据集（ds002748和ds003007），由同一研究组发布并使用相同的MRI扫描参数采集。共纳入29名成年轻度至中度抑郁症患者（平均年龄32.83±9.06岁，21名女性），依据《国际疾病分类第十版》（ICD-10）诊断，来自数据集ds003007。所有抑郁症患者均无既往抑郁发作史或曾接受任何抗抑郁治疗。此外，从数据集ds002748纳入了20名匹配的HCs（年龄32.90±7.40岁，14名女性）。14名抑郁症患者（治疗组；年龄30.29±8.36岁，11名女性）接受了非药物干预（8人接受简短认知行为疗法，6人参与实时fMRI神经反馈课程），并在治疗前后进行扫描。相比之下，15名未经治疗的抑郁症患者（非治疗组；年龄35.20±9.03岁，10名女性）在两次记录之间间隔2-3个月进行扫描，期间未接受任何治疗。采用Zung抑郁自评量表（SDS）、贝克抑郁量表（BDI）和反刍反应量表（RRS）评估抑郁严重程度。使用BEN映射工具箱（BENtbx）基于样本熵（SampEn）计算预处理后rs-fMRI数据每个体素的BEN。采用全脑体素-wise比较分析基线BEN差异，并将显著聚类定义为感兴趣区（ROIs），随后进行重复测量方差分析（ANOVA）以检验治疗与时间的交互作用。使用Neurosynth对未阈值化的t-map进行功能解码。
结果：与HCs相比，抑郁症患者在左侧背内侧前额叶皮层（DMPFC）、左侧杏仁核（AMY）/壳核和右侧海马（HPC）/海马旁皮层（PHPC）显示出更高的BEN。Neurosynth解码显示，BEN差异的空间模式与情绪相关术语呈正相关，与奖赏相关术语呈负相关。重复测量ANOVA在所有三个ROI均显示出显著的“治疗×时间”交互作用。事后简单效应分析显示，非治疗组在随访时BEN无显著变化，而治疗组在干预后所有三个区域的BEN均显著降低。随访时，非治疗组的BEN仍显著高于HCs，而治疗组在左侧DMPFC和左侧AMY/壳核的BEN与HCs无显著差异，但右侧HPC/PHPC的BEN仍显著高于HCs。在探索性相关性分析中，治疗组中较高的基线左侧DMPFC和右侧HPC/PHPC的BEN与较大的反刍症状变化评分（即反刍减少较少或增加较多）相关。
结论：总之，轻度至中度抑郁症患者在DMPFC和边缘网络中表现出BEN升高，这种升高在非药物治疗（CBT/NFB）后有所降低。DMPFC和边缘网络中的BEN可能代表了抑郁症治疗相关神经变化的探索性神经影像标志物。
研究背景与科学问题
脑熵（Brain Entropy, BEN）源自信息理论，用于衡量神经活动的时间复杂性与变异性。已有研究表明，BEN在多种脑疾病中发生改变，包括重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）。然而，过往研究在MDD患者中观察到的BEN改变方向并不一致：某些研究发现MDD患者整体BEN低于健康对照（Healthy Controls, HCs），但在患者群体内部，更高BEN却与更严重的抑郁症状相关。这种跨断面群体比较与患者内部分析结果之间的矛盾，可能受到药物使用、病史、病程异质性等多种混杂因素的影响。
为控制这些混杂因素，本研究聚焦于从未接受过抗抑郁药物治疗的轻度至中度抑郁症患者。同时，鉴于BEN可被药物、重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）及咖啡因等干预手段调节，研究人员希望进一步探究非药物治疗——认知行为疗法（Cognitive-Behavioral Therapy, CBT）与神经反馈（Neurofeedback, NFB）——能否引起抑郁症患者BEN的纵向改变，从而验证BEN作为治疗相关神经变化标志物的潜力。
研究方法与技术路线
研究人员使用了来自OpenNeuro公共数据库的两个数据集（ds002748和ds003007），均由同一研究团队采用相同MRI扫描参数采集。研究对象包括29名首次发作、未服药的轻度至中度抑郁症患者（来自ds003007）和20名匹配的健康对照（来自ds002748）。其中14名患者（治疗组）接受了非药物干预（8人接受CBT，6人接受实时fMRI NFB训练），并在治疗前后分别接受扫描；另15名患者（非治疗组）在2-3个月的间隔期内未接受任何治疗，同样完成两次扫描。主要技术方法包括：（1）使用BEN映射工具箱（BENtbx）基于样本熵（Sample Entropy, SampEn）计算每位被试静息态fMRI数据的体素级BEN；（2）采用统计参数映射（Statistical Parametric Mapping, SPM12）进行全脑体素-wise组间比较，将年龄、性别和平均帧位移（Framewise Displacement, FD）作为协变量；（3）将显著聚类定义为感兴趣区（Regions of Interest, ROIs），提取平均BEN值后进行2（治疗组vs非治疗组）×2（基线vs随访）重复测量方差分析（Analysis of Variance, ANOVA）；（4）利用Neurosynth工具对未阈值化的t-map进行功能解码，以提供BEN改变的功能背景；（5）采用偏Spearman相关分析和残差置换检验探索BEN与临床症状评分之间的关联。
研究结果
3.1 临床测量分析
基线时，治疗组与非治疗组在SDS、BDI和RRS上的得分均显著高于HCs。治疗后，治疗组的BDI得分显著下降，而非治疗组在随访时各项临床评分均无显著变化。随访时两组间的SDS和BDI得分无显著差异，但治疗组的RRS得分仍显著高于非治疗组。
3.2 BEN分析
与HCs相比，抑郁症患者在左侧背内侧前额叶皮层（Dorsomedial Prefrontal Cortex, DMPFC）、左侧杏仁核（Amygdala, AMY）/壳核以及右侧海马（Hippocampus, HPC）/海马旁皮层（Parahippocampal Cortex, PHPC）表现出显著升高的BEN。Neurosynth功能解码显示，这一BEN升高空间模式与情绪处理相关术语（如“面部表情”、“恐惧”）呈正相关，而与奖赏相关术语（如“奖赏”、“价值”）呈负相关。
重复测量ANOVA在所有三个ROI均发现显著的“治疗×时间”交互作用。事后分析表明：非治疗组在随访时BEN无显著变化；而治疗组在干预后三个区域的BEN均显著降低。随访时，非治疗组的BEN仍显著高于HCs；而治疗组在左侧DMPFC和左侧AMY/壳核的BEN已降至与HCs无显著差异的水平，但右侧HPC/PHPC的BEN仍显著高于HCs。此外，随访时治疗组的BEN在左侧DMPFC和左侧AMY/壳核显著低于非治疗组。
3.3 BEN与临床测量的关联
在探索性相关分析中，治疗组内较高的基线左侧DMPFC和右侧HPC/PHPC的BEN值与更大的反刍症状变化评分（即反刍减少较少或反而增加）显著相关。其余BEN-临床关联均未通过多重比较校正。
讨论与结论
研究人员指出，本研究的核心发现是轻度至中度抑郁症患者的BEN在DMPFC、AMY/壳核及HPC/PHPC区域升高，而这些升高在接受CBT或NFB非药物治疗后显著降低。结合Neurosynth解码结果，这些区域的功能背景涉及情绪处理和奖赏加工，提示BEN改变可能反映了前额叶-边缘网络和前额叶-纹状体网络中神经信号复杂性的调整。
在机制层面，研究人员推测BEN降低可能有利于增强区域间功能连接（Functional Connectivity, FC）。例如，DMPFC和AMY是情绪调节环路的关键节点，NFB训练的目标正是增强对DMPFC的自愿调控能力；而BEN降低可能代表神经活动变得更规律，从而促进自上而下的情绪调控效率。HPC/PHPC参与情绪记忆处理，其BEN降低可能有助于削弱负面情绪关联的记忆巩固。壳核作为奖赏回路的重要组成部分，其BEN降低可能反映前额叶-纹状体环路通信的改善。
在临床意义方面，尽管大多数BEN-临床症状关联未通过多重比较校正，但基线DMPFC和HPC/PHPC的高BEN与治疗后期反刍症状改善不足相关，这与默认模式网络（Default Mode Network, DMN）在反刍思维中的作用一致。
研究人员同时强调了几项重要局限性：样本量较小（治疗组仅14人），且包含两种不同干预方式（CBT和NFB），无法分别分析各自的BEN效应；治疗组与非治疗组在基线的症状严重程度和DMPFC的BEN值本身存在差异，可能影响纵向变化的归因；fMRI采集参数（回波时间TE=35ms，层厚5mm）导致眶额皮层尤其是内侧眶额皮层/膝下扣带回（Medial Orbitofrontal Cortex/Subgenual Anterior Cingulate Cortex, MOFC/sgACC）区域出现严重信号丢失，限制了在该关键抑郁相关区域的BEN分析；仅有两次成像时间点，无法建立BEN改变与抑郁发病、进展或康复之间的时序关系。
结论翻译
总之，轻度至中度抑郁症患者在DMPFC和边缘网络中表现出BEN升高，这种升高在非药物治疗（CBT/NFB）后有所降低。DMPFC和边缘网络中的BEN可能代表了抑郁症治疗相关神经变化的探索性神经影像标志物。
