酒精使用障碍中静息态前额-纹状体连接性异常与认知损害

《Psychiatry Research: Neuroimaging》：Resting-State Frontostriatal Dysconnectivity and Cognitive Impairment in Alcohol Use Disorder

　　

• 酒精使用障碍（AUD）与背外侧前额叶皮层（DLPFC）和背侧纹状体（DS）在前额顶叶、颞叶和小脑区域广泛的静息态低连接性相关。• 在AUD患者中，渴求严重程度越高，左侧DS与右侧缘上回之间的连接性越低；而较差的认知表现（信息加工速度和视觉学习）则与右侧DLPFC与眶额/颞叶之间更强的连接性相关，表明存在适应不良的高连接性。• 这些发现确定了具有侧脑特异性的、与症状相关的前额纹状体环路，这些环路将渴求与认知缺陷区分开来，从而支持了基于环路、维度化的框架来理解AUD的异质性。引言酒精使用障碍（AUD）以强迫性觅酒、对饮酒失去控制以及持续的认知缺陷为特征，构成了一项严重的公共卫生挑战。全球约有2.09亿人受到影响（世界卫生组织）。酒精每年导致260万人死亡，占全球死亡总数的4.7%，并且与精神和躯体疾病高度共病（《全球酒精与健康及物质使用障碍治疗状况报告2026》，Kranzler, 2023）。尽管如此，治疗覆盖率仍然很低，一年内复发率超过50%（Beraha等，2018）。这种高复发易感性部分由核心神经认知功能障碍所维持：AUD患者即使在持续戒酒之后，仍表现出信息加工速度、工作记忆和执行控制方面的持续缺陷（Crowe等，2019；Gasparyan等，2023；Maharjan等，2022）。这些缺陷损害了洞察力，削弱了自我调节能力，并不断维持着适应不良的饮酒行为（Le Berre等，2017），凸显了针对其潜在神经环路的迫切需求。从神经生物学角度来看，AUD被认为是过度活跃的奖赏/习惯系统与低下的认知控制网络之间失衡的结果（Stavro等，2013；Suk等，2021；Zilverstand等，2018）。以背外侧前额叶皮层（DLPFC）为核心的执行控制网络对于目标导向行为、工作记忆和反应抑制至关重要。DLPFC的结构和功能缺陷在AUD患者中被大量记录，并与认知损害相关，反映了自上而下调控能力的减弱（Feil等，2010；Li等，2021；Mei等，2024；Yang等，2016；Zhang等，2021）。与此同时，主管奖赏和习惯形成的纹状体环路出现功能失调。伏隔核（NAc）介导急性强化和线索诱发的渴求（Koob和Volkow, 2016；Schultz, 1998；Volkow等，2012；Volkow和Morales, 2015），而背侧纹状体（DS）则支撑AUD进展过程中的强迫性、习惯性使用转变（McNally等，2023；Vollst?dt-Klein等，2010）。因此，AUD可能涉及前额叶控制功能和纹状体奖赏-习惯系统的联合紊乱。这种不断演变的失衡被认为可以通过前额叶控制节点与纹状体亚区之间的功能连接（FC）来量化，该连接反映了自上而下调控的完整性——或失败。先前的静息态神经影像学研究显示，AUD存在异常的内在连接性，并且这些异常与认知功能之间存在关联。Camchong等人报告，在长期戒酒的酒精依赖个体中，伏隔核和背外侧前额叶区域的同步性发生改变，其连接模式与执行功能和认知灵活性指标相关（Camchong等，2013）。一项比较短期和长期戒酒的同类研究提出，戒酒时间可能影响执行网络的同步性及其与认知表现的关系（Camchong等，2013）。Müller-Oehring等人进一步发现前额纹状体和扣带回网络中存在异常的静息态连接性，其连接异常与视空间工作记忆和信息加工速度相关（Müller-Oehring等，2015）。此外，Galandra等人报告了DLPFC与纹状体区域之间内在连接性的降低，并展示了前额纹状体连接性与执行功能表现之间的关联（Galandra等，2019）。然而，先前的发现因戒酒时间、连接定义、认知结局和样本组成不同而有所差异。因此，解剖学定义的前额纹状体通路与特定认知领域和渴求之间的关联程度仍然缺乏充分的描述。近期证据表明，AUD与多个大规模系统中的内在连接性改变相关，包括默认模式网络、显著性网络、执行控制网络和前额纹状体网络（Wang等，2020；Duan等，2022；Abdallah等，2021）。这些网络水平的异常在概念上与重度抑郁障碍、焦虑障碍和创伤后应激障碍中报告的改变相重叠。在重度抑郁障碍中，静息态研究一致地揭示了默认模式网络、显著性网络、情感网络和执行控制网络之间异常互动，前额叶-边缘系统通讯的异常与抑郁症状和认知控制损害相关（Kaiser等，2015；Mulders等，2015）。焦虑相关障碍同样与前额叶、脑岛、扣带回和边缘系统区域之间沟通失调相关，提示参与威胁处理、显著性归因和情绪调节的网络存在异常（Sylvester等，2012）。在创伤后应激障碍中，静息态研究报告了默认模式网络、显著性网络、执行控制网络和情绪相关网络内在活动和连接性的改变，尽管这些异常的方向和解剖分布在不同研究和临床亚型间有所不同（Wang等，2016；Koch等，2016）。这些部分重叠提示，某些静息态连接性异常可能反映了与认知控制、显著性归因、情感调节和奖赏处理相关的跨诊断易感性，而非仅与酒精相关病理有关。一项跨诊断神经影像荟萃分析也发现，多种精神障碍之间存在部分汇聚的异常，特别是在涉及显著性处理和执行调节的区域，支持了跨诊断类别存在共享神经易感性的可能性（Goodkind等，2015）。与此同时，在受影响区域、连接方向、临床关联和疾病相关过程方面的差异表明，这些疾病可能保留部分独特的环路特征。这些跨疾病相似性对解读AUD中的功能连接性发现有直接影响。如果前额纹状体、执行控制、显著性或情感网络中的某些异常为AUD与抑郁、焦虑相关或创伤相关障碍所共有，那么存在大量精神共病的AUD样本中的连接性发现可能反映了酒精相关病理与跨诊断精神病理学的结合。因此，考察无其他物质使用障碍或情绪障碍终生史的AUD个体，可以提供在相对缺乏重大共病影响情况下，与AUD相关的连接性改变的更集中估计。此类样本并不能确立所观察到的异常是AUD诊断特异性的，特别是缺乏直接精神病学对照组的情况下。然而，它可以帮助识别更稳健地抵御常见共病相关混淆的连接性-认知和连接性-渴求关系，并有助于澄清先前临床异质性AUD样本中的发现在多大程度上受到共病精神病理学的影响。至关重要的是，虽然前额纹状体环路功能障碍是成瘾模型的核心，但具体、环路水平的关联与AUD的维度临床特征——特别是可区分的认知缺陷和渴求——之间的联系仍然缺乏充分映射。先前的神经影像学研究往往仅报告组水平的改变（例如，前额纹状体低连接性），或将全局指标与复合症状评分相关联（A等，2022；Ceceli等，2022；Ghin等，2022）。然而，这种方法缺乏解释临床异质性所需的精确性：为什么有些患者主要挣扎于认知灵活性，而另一些患者则由强烈渴求驱动？需要一种基于环路的、维度化的框架来解析这种异质性，将特定的、解剖学定义的通路与特定的行为和临床领域联系起来。因此，我们采用了一种假设驱动、基于种子的静息态功能连接（FC）方法来检验以下模型：在AUD中，前额-纹状体环路内离散的紊乱连接模式支撑着可区分的临床维度。我们选择双侧DLPFC、NAc和DS作为先验种子，分别代表执行、奖赏和习惯节点。我们施行了MATRICS共识认知电池，以获得精确的、领域特异性的认知谱，同时辅以经过验证的渴求测量工具。我们的假设是：1）AUD的特征是DLPFC和DS种子与广泛皮质区域之间的低连接性，这些区域支撑认知控制；2）在AUD组内，这些前额纹状体和纹状体-皮质连接强度的个体差异与特定认知领域的表现及渴求严重程度存在差异性关联。我们进一步探索了这些关联是否具有任何半球（侧脑）特异性。尽管先前的研究已经报告了AUD中前额纹状体连接性与认知之间的关系，但本研究并不旨在声称首次证明此类关系。相反，其贡献在于：结合了一个经过精心表征的、无终生情绪障碍或其他物质使用障碍史的AUD样本，同时考察DLPFC、NAc和DS种子，使用基于MCCB的领域特异性认知评估，渴求测量工具，并探索半球特异性。通过将不同的认知和渴求维度映射到解剖学定义的环路上，本研究旨在提供一个初步的、假设生成的基于环路的框架，以理解AUD的异质性。这些发现不应被解释为确立了决定性的生物学型或精准医学靶点；相反，它们可为需要独立复制和验证的未来研究提供参考。---研究片段---参与者本研究获得了广州医科大学附属脑科医院临床研究伦理委员会的批准（批准号：2019032），并按照《赫尔辛基宣言》进行。所有参与者在任何研究程序之前均提供了书面知情同意。共招募了69名符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）中度至重度酒精使用障碍（AUD）标准的男性患者。参与者特征和临床测量共招募了69名AUD男性参与者和43名健康对照（HC）男性。3名AUD参与者因MRI采集过程中头部运动过多而被排除。参与者的 demographics 和临床特征如表1所示，两组之间年龄无显著差异（p>0.05）。与健康对照相比，AUD组受教育年限显著较短，吸烟率更高，且FTND、BDI、BAI和PSQI评分均更高（所有p<0.05）。鉴于这些差异，讨论本研究采用了一种假设驱动、基于种子的功能连接（FC）方法，来绘制酒精使用障碍（AUD）患者认知功能障碍的潜在神经环路，重点聚焦于前额-纹状体通路——这些通路与执行控制和习惯性行为密切相关。我们证实了AUD患者在信息加工速度、工作记忆和问题解决能力方面存在显著损害。静息态功能磁共振成像显示，源自的广泛FC低连接性……---CRediT作者贡献声明---陈雪翔：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，项目管理，调查，数据整理。宋小勇：方法学，调查。陈田恩：数据整理。刘思婷：数据整理。邹文进：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。范妮：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿。---利益冲突声明---作者声明，本研究不存在任何生物医学财务利益、资金支持或与本研究相关的潜在利益冲突。---致谢与披露---作者感谢所有参与者的时间和配合，感谢附属医院和研究中心的工作人员在招募、数据收集和技术支持方面的协助。作者还感谢数据分析组和影像组为本文做出的贡献。作者贡献：刘思婷：数据整理。陈田恩：数据整理。宋小勇：调查，方法学。陈雪翔：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，项目…陈雪翔 | 宋小勇 | 陈田恩 | 刘思婷 | 邹文进 | 范妮