《ChemMedChem》：Synthesis of Nitrogen-Containing Heterocyclic Scaffolds and Applications in Scaffold Hopping: Development of an Aripiprazole Analog
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杂芳香环系在药物开发中发挥着至关重要的作用，因为它们能够调节理化性质并扩大与非杂环芳环相比的分子相互作用范围。这些环系在已获批药物中也广泛存在。在各种杂原子中，氮是在杂环药物的多样化骨架空间中最常见的，包括通过基于片段的药物发现方法生成的药物。在本工作中，研究
杂芳香环系在药物开发中发挥着至关重要的作用，因为它们能够调节理化性质并扩大与非杂环芳环相比的分子相互作用范围。这些环系在已获批药物中也广泛存在。在各种杂原子中，氮是在杂环药物的多样化骨架空间中最常见的，包括通过基于片段的药物发现方法生成的药物。在本工作中，研究人员展示了通过三到五步反应、以中等产率获得的一组新颖或未被充分探索的含氮杂环片段的合成。总共合成了12种符合片段类化合物一般规则的稠合[6,6]饱和/不饱和双环化合物。这些杂环增加了CRAFT库的片段空间，并显示出在药物设计的骨架跃迁策略中的潜在应用。作为概念验证，2,6-萘啶-3-醇2被用于替换阿立哌唑41的7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮核心，生成了3-(4-(4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-2,6-萘啶40，该化合物在20 mg/kg剂量下有效阻断了可卡因诱导的啮齿动物过度活跃，且未诱发僵住症，展现出与阿立哌唑相似的药理学特征，并显示了有前景的抗精神病潜力。
论文解读文章
研究背景与科学问题
含氮杂环是上市小分子药物中最普遍的结构单元。过去十年中，美国FDA批准的药物超过80%含有含氮杂环骨架，这一比例较2013年前的约60%显著增长了约36%。然而，药物化学家在研发中仍高度依赖吡啶、哌啶、吡咯烷、哌嗪和嘧啶等常见杂环，这主要是由于其合成可及性和易于进行向量化官能化。尽管每年仅有约3至4个新骨架被引入上市药物，但近年来对新骨架的探索明显加强。截至2022年，已批准药物和临床候选药物中共计使用了约658种不同的环系，其中62%的临床阶段环系从未在任何上市药物中出现过。特别值得注意的是，Pitt等人于2009年鉴定出的22种合成上易处理的待探索骨架中，至今仅有9种被成功研究。在此背景下，本研究聚焦于一系列未被充分探索甚至全新的含氮杂环片段，尤其是具有酰胺官能团和邻位醌型稠合的伪芳香互变异构体，如1,4-二氢-2,6-萘啶-3(2H)-酮（1）及其完全芳香的互变异构体2,6-萘啶-3-醇（2）。这些化合物因其有利的分子特性（包括logP、logD及“逃离平面性”能力）而对药物化学极具吸引力，但在文献中仍鲜有报道。因此，本研究的目的是：（1）开发一系列新型或未被充分探索的含氮杂环片段的高效合成路线；（2）评估其作为片段库的适用性；（3）通过骨架跃迁策略验证其中一个片段在新药设计中的实际应用价值。
研究方法概述
研究人员采用了一种基于还原杂环化的发散式合成策略，从商品化的氰基-叠氮前体出发，经氯化、丙二酸酯亲核取代、克拉普乔脱羧（Krapcho decarboxylation）以及钯碳催化还原环化等关键步骤，在3至5步内高效构建了12种稠合[6,6]饱和/不饱和含氮双环骨架。合成路线可通过调整中间体的处理方式实现分支：路径A为先脱羧后还原环化得到母体内酰胺；路径B为直接还原环化得到乙酯衍生物；路径C则涉及进一步的氧化脱氢以获得全芳香体系。所有合成的化合物均进行了基于“规则之三”（Rule of Three, RO3）准则的理化性质预测与比较分析。此外，研究人员利用计算化学方法（vROCS和EON软件）对目标片段与已知药物骨架进行了三维形状、药效团和静电势相似性评估，从而指导骨架跃迁的设计。最终，通过两步化学反应将片段2成功整合入阿立哌唑的结构中，合成了目标类似物40，并在小鼠模型中进行了行为学药理学评价。
研究结果
2.1 合成与分子性质
研究人员成功合成了12种稠合[6,6]双环化合物，其中包括化合物1、2、6、8（文献中未被充分探索）以及3、4、5、31-35（首次报道的新颖片段）。合成产率从中等到良好不等。研究发现，不同叠氮底物的反应活性差异显著：当氯原子位于吡啶环的C-2或C-4位时，亲核取代反应产率高（57%-80%）；而位于C-3位时，反应优先进攻氰基生成烯胺副产物（23、24）。吡嗪底物表现出最高的反应活性（产率93%）。在还原环化步骤中，研究人员发现需要2当量的Pd/C而非通常的催化量，暗示杂环可能与钯发生强配位导致催化剂中毒。该方法可在多克规模下成功重现。理化性质预测表明，化合物1、2、6、7、8、35完全满足RO3准则（分子量≤300、ClogP≤3、氢键供体≤3、拓扑极性表面积≤60、氢键受体≤3），而化合物4、5、9除氢键受体外也满足所有条件。除35和2外，所有骨架的Fsp3值均≥0.25，表明具有良好的三维性和饱和度，有利于改善溶解度。
2.2 阿立哌唑类似物40的合成
基于计算相似性分析（化合物2与阿立哌唑核心片段36的三维形状相似度达99%，颜色相似度50%，静电势相似度49%），研究人员选择用片段2替换阿立哌唑中的3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮核心。合成通过两步完成：首先用1,4-二溴丁烷对2进行O-烷基化，在优化条件下（NaH、DMF、60°C）以55%产率得到中间体3-(4-溴丁氧基)-2,6-萘啶（38）；随后与1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐（39）在催化量碘化钠和较低温度（60°C）下反应24小时，以61%产率获得目标化合物40。整个序列从片段2出发仅需两步，总产率33%，远优于阿立哌唑通常所需的六步合成。
2.3 计算相似性分析与生物活性
新衍生物40与阿立哌唑（41）的计算比较显示：三维形状相似度74%，颜色相似度45%，静电势相似度高达90%。高静电势相关性暗示两者与生物靶点具有相似的相互作用模式。骨架替换将一个氢键供体交换为一个新的氢键受体，预计将增加拓扑极性表面积（从44.8 ?2增至54.9 ?2），同时降低分子量（减少21 Da）和脂溶性（ΔcLogP = -0.8），可能改善溶解性和脑渗透性。在体内药理学评价中，可卡因（15 mg/kg）预处理显著增加了小鼠的运动活性。阿立哌唑（1 mg/kg）预处理抑制了这一效应。化合物40的两个较高剂量（10和20 mg/kg）同样阻断了可卡因诱导的过度活跃（F(6,43)=9.31, p<0.05）。在僵住症测试中，氟哌啶醇（0.5 mg/kg）显著增加了不动时间，而阿立哌唑和化合物40均未诱发僵住症（F(3,24)=8.61, p<0.05）。
讨论与结论
本研究成功开发了12种新颖或未被充分探索的含氮杂环片段的高效合成路线，这些片段丰富了CRAFT片段库的化学空间。其中多个骨架完全符合片段筛选的RO3标准，且由于其在商业库中缺失和专利覆盖极少，为药物发现提供了宝贵的结构多样性。通过骨架跃迁策略，研究人员以片段2替代阿立哌唑的核心骨架，获得了类似物40。该化合物在行为学实验中不仅保留了阿立哌唑阻断可卡因诱导过度活跃的抗精神病样活性，而且未产生典型的锥体外系副作用（僵住症），展示出有前景的抗精神病潜力。研究结论明确指出：虽然行为学实验不能直接推断靶点结合，且计算形状/静电势相似性提示了与阿立哌唑类似的活性，但后续工作仍需进行D2受体结合及功能测定。此外，实验性ADME/PK表征对于验证该化合物进入进一步研究的可行性至关重要。研究人员将受体结合/功能测定、更广泛的行为学实验以及实验性ADME/PK分析列为后续工作的优先事项。这些片段可应用于多种药物发现策略，包括骨架跃迁，以改善所得化合物的类药性质，并为药物创新提供新途径。
