天然产物诱导铁死亡：克服侵袭性肿瘤治疗耐药的新策略

《ChemMedChem》：Natural Product-Induced Ferroptosis to Overcome Therapy Resistance in Aggressive Cancers

　　

铁死亡（ferroptosis）作为一种新兴的细胞死亡调控方式：铁死亡被引入为调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD）的进阶形式，其定义为铁依赖性脂质过氧化与氧化还原失衡，由于有可能实现常规治疗药物对癌症耐药性的降低，因此为抗癌药物提供了候选方案。近期研究结果表明，天然产物凭借其结构多样性和内在氧化还原活性，是铁死亡调节剂的潜在丰富来源。在此视角下，研究人员简要概述了天然产物诱导铁死亡及其转化为癌症治疗的最新进展（2021年至2026年）。天然化合物（如多酚类、生物碱类、萜类化合物和醌类）通过谷胱甘肽（glutathione, GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4, GPX4）抑制、铁积累以及活性氧（reactive oxygen species, ROS）的产生来启动铁死亡。多种天然产物对铁死亡脆弱性表现出显著的敏感性，可使耐药癌细胞对化疗和放疗敏感。此外，天然支架的多药理学特性允许同时调控相互关联的代谢和氧化还原通路，从而增强治疗效果。然而，生物利用度、选择性和机制理解仍然是这些有趣发现所面临的挑战。总体而言，天然产物诱导的铁死亡是促进新型抗癌治疗策略的一个有吸引力且新颖的替代方案。

**1 引言**

癌症仍是全球发病率和死亡率的主要原因，侵袭性与耐药性肿瘤构成紧迫的临床挑战。2022年全球癌症统计显示约2000万新发病例与970万死亡病例。传统化疗和放疗主要依赖细胞凋亡（apoptosis）通路杀灭肿瘤细胞，但肿瘤细胞通过TP53缺失或突变、B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族蛋白失调及凋亡抑制蛋白（IAP）异常等机制逃避凋亡，导致多药耐药。铁死亡（ferroptosis）作为一种铁依赖性、以磷脂过氧化物积累和细胞膜破坏为特征的调节性细胞死亡（regulated cell death, RCD），为克服耐药提供了新途径。铁死亡涉及胱氨酸/谷胱甘肽（GSH）剥夺、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活以及铁介导芬顿化学产生的脂质活性氧（ROS）积累。癌细胞常表现为铁代谢重编程、多不饱和脂质含量升高和抗氧化回路重组，使治疗耐药克隆对铁死亡应激高度脆弱。天然产物因其结构多样性和多靶点参与特性，成为铁死亡调节剂的重要来源，可通过调节铁稳态和铁蛋白自噬（ferritinophagy）、阻断系统Xc^?–GSH–GPX4抗氧化轴、调控核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（NRF2/HO-1）信号或诱导多不饱和磷脂过氧化等机制发挥抗癌作用。

**2 铁死亡的分子基础**

铁死亡的核心机制是铁依赖性脂质过氧化。癌细胞铁代谢失调表现为转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1, TFR1）活性升高、铁蛋白储存减少和可变铁池扩大，铁经芬顿化学产生羟自由基（•OH），引发脂质过氧化级联反应。含多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）的磷脂在脂酰辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和脂氧合酶（lipoxygenases, LOXs）作用下生成脂质氢过氧化物（PLOOHs）。细胞主要防御系统包括胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统Xc^?（由溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和溶质载体家族3成员2（SLC3A2）组成）及GSH依赖性GPX4。线粒体作为ROS的重要产生场所，其功能障碍可经电子传递链损伤放大氧化应激。p53、NRF2和AMP活化蛋白激酶（AMPK）等调控因子在铁死亡敏感性中发挥重要调节作用。

**3 方法**

本综述在Scopus和Web of Science数据库中系统检索"ferroptosis"、"aggressive cancers"和"natural products"关键词，纳入2021至2026年间发表于高影响力期刊的相关生物学研究。全文撰写未使用人工智能工具，仅Gemini 3用于生成示意图，QuillBot和Paperpal分别用于AI检测和文本润色。

**4 靶向铁死亡的天然产物**

**4.1 谷胱甘肽过氧化物酶4的直接和间接抑制剂/降解剂**

GPX4是催化脂质氢过氧化物还原的关键酶，其失活是诱导铁死亡的最有效途径之一。硒代蛋氨酸（1）作为GPX4生物合成的硒供体，兼具GPX4非依赖的ROS清除活性。千金藤碱（2）通过结合PTEN诱导激酶1（PINK1）激活线粒体自噬，促进GPX4的FUNDC1依赖性线粒体募集和自噬降解。醋戊曲酯（3）同时靶向GPX4和poly(rC)结合蛋白1/2（PCBP1/2），促进GPX4泛素化降解并升高细胞内Fe²⁺水平。吴茱萸碱（4）通过抑制TRIM26介导的GPX4稳定化诱导前列腺癌细胞铁死亡。Okanin（5）直接结合过氧化还原蛋白-5（PRDX5），促进PRDX5和GPX4的蛋白酶体降解。川陈皮素（6）经醛酮还原酶家族1成员C1（AKR1C1）结合促进GPX4泛素化。4,9-二羟基-α-拉帕醌（7）通过下调GPX4诱导三阴性乳腺癌（TNBC）铁死亡。14β-羟基-3β-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-5α-布法-20,22-二烯醇内酯（8）经FOSL2/FOXC1轴抑制GPX4。紫苏醛（9）抑制系统Xc^?/GSH/GPX4轴并经P62-Keap1-NRF2通路发挥作用。十一烷-2-酮（10）经STAT3/GPX4轴增敏肾细胞癌对舒尼替尼的敏感性。冬凌草甲素A（11）通过GPX4基因启动子甲基化诱导胶质母细胞瘤铁死亡。胶霉毒素（12）下调GPX4表达发挥细胞毒活性。葫芦素B（13）抑制GPX4并诱导鼻咽癌铁死亡。

**4.2 系统Xc^?（SLC7A11）和胱氨酸转运调节剂**

Macelignan（14）靶向SLC7A11诱导肝癌相关巨噬细胞铁死亡，阻断STAT6/PPAR-γ/KLF4通路并抑制M2型极化。Gigantol（15）抑制SLC7A11限制胱氨酸摄取，导致GSH耗竭和GPX4失活。Sculponeatin A（16）经SYVN1介导ETS1在K318位点泛素化降解，抑制xCT转录，诱导乳腺癌细胞铁死亡。

**4.3 系统Xc^?/GPX4轴双重调节剂**

Rottlerin（17）通过泛素-蛋白酶体途径同时降解SLC7A11和GPX4，与索拉非尼联用增强抗肝细胞癌效果。Illicolin A（18）通过下调RORC恢复去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的铁死亡敏感性。Agapanthussaponin A（19）同时激活线粒体凋亡和铁死亡。巴豆苷（20）通过线粒体DNA聚合酶γ抑制和p62/KEAP1通路介导的自噬驱动铁死亡。Erianin（21）联合诱导凋亡与铁死亡。6-甲氧基二氢血根碱（22）抑制PI3K/AKT/mTOR通路并下调GPX4和SLC7A11。Iberverin（23）经SLC7A11/GPX4轴诱导肝细胞癌铁死亡。Arenobufagin（24）经NRF2/SLC7A11/GPX4轴发挥作用。β-拉帕醌（25）经JNK/NCOA4/铁蛋白自噬轴增加可变铁池。Kayadiol（26）经p53介导抑制SLC7A11和GPX4表达。Carabrone（27）下调GPX4和SLC7A11诱导胰腺癌细胞铁死亡。

**4.4 铁稳态、铁蛋白自噬和可变铁池调节剂**

高辣椒碱II（28）通过结合KIF11促进胆固醇生物合成和中心体扩增（CA），诱导结直肠癌铁死亡。仙茅苷（29）通过诱导M1型巨噬细胞极化间接引发骨肉瘤细胞铁死亡。1-脱氢-6-姜二酮（30）上调HO-1、自噬相关7（ATG7）和微管相关蛋白1轻链3β（LC3B）并下调铁蛋白重链1（FTH1）。莪术醇（31）直接结合GPX4促进其泛素化降解。Heteronemin（32）提高脂质过氧化水平并调节铁蛋白介导的铁储存。Manoalide（33）经内质网应激和线粒体ROS积累增敏EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌。Fascaplysin（34）诱导ROS介导的凋亡和内质网应激相关铁死亡，并上调PD-L1增强抗PD-1免疫治疗疗效。莪术烯醇（35）经lncRNA H19/miR-19b-3p/FTH1信号轴诱导肺癌铁死亡。黄芩苷（36）通过下调FTH1诱导膀胱癌细胞铁死亡。

**4.5 NRF2、氧化应激反应和辅助抗氧化酶调节剂**

从Kibdelosporangium phytohabitans XY-R10中分离的8种新天然产物中，化合物39通过抑制HMOX1表达和恢复GTP环化水解酶1（GCH1）功能发挥抗铁死亡活性。Wedelolid A（45）同时诱导凋亡和铁死亡并激活Keap1/NRF2/HO-1通路。姜黄素（46）经PERK/NRF2/HO-1信号轴诱导肝细胞癌铁死亡。毛叶香茶菜素A（47）共价结合过氧化还原蛋白1（PRDX1）和硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1），经自噬介导的铁死亡抑制非小细胞肺癌。胡桃醌（48）经FOSL1-HMOX1信号轴发挥抗癌效应。川楝素（49）通过WWOX-p53/SAT1和WWOX-NRF2/FPN1双轴调节铁死亡。青蒿琥酯（50）靶向Ido1解除高甲基化致癌基因1（Hic1）对HMOX1的转录抑制，同时增强CD8⁺ T细胞抗肿瘤免疫。瑞香素（51）抑制NAD(P)H醌脱氢酶1（NQO1）并增敏卵巢癌细胞对顺铂的反应。Echinatin（52）经GSTM3/PRDX2轴诱导皮肤鳞状细胞癌铁死亡。Tagitinin C（53）激活PERK-NRF2-HO-1信号轴诱导结直肠癌细胞铁死亡。

**4.6 特异性细胞器调节剂、p53-GSH轴和上游铁死亡调节剂**

Nidurufin（54）通过干扰热休克蛋白70（HSP70）伴侣功能使雄激素受体（AR）去稳定化，下调MBOAT2诱导前列腺癌铁死亡。(20S)-原人参三醇（55）靶向铁死亡抑制蛋白1（FSP1）-辅酶Q10（CoQ10）通路，与丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO）联用协同诱导肝癌和胆管癌细胞铁死亡。杠柳毒苷（56）经ATP1A1-Src-YAP/TAZ-TFRC轴增加Fe²⁺内流，提高胃癌细胞对铁死亡诱导剂的敏感性。紫草素（57）抑制c-Fos/SREBF1轴扰乱脂质代谢。Isoliensinine（58）靶向脱嘌呤/脱嘧啶核酸内切酶1（APEX1）诱导肺腺癌细胞氧化应激。Eupaformosanin（59）诱导突变型p53的位点特异性泛素化降解。Robustaflavone A（60）通过抑制Nedd4表达促进VDAC2积累，诱导线粒体功能障碍和铁死亡。

**5 结论与未来展望**

铁死亡诱导是治疗侵袭性、转移性和耐药性癌症的有前景策略。天然产物为GPX4和NRF2等难点靶点提供了丰富的先导化合物。间充质转化肿瘤细胞、癌症干细胞（CSCs）和多药耐药变体对铁死亡表现出增强的代谢脆弱性。未来研究重点包括：（1）纳米技术与药代动力学优化，通过脂质纳米粒、聚合物胶束等智能递送系统提高天然产物的生物利用度和肿瘤微环境富集；（2）联合治疗策略，天然产物与放化疗或免疫检查点抑制剂联用可瓦解肿瘤抗氧化防御、逆转获得性耐药并释放铁死亡诱导的损伤相关分子模式（DAMPs）；（3）生物标志物发现，包括SLC7A11、GPX4、FSP1等遗传特征谱和循环脂质氧化副产物监测，以筛选个性化获益的患者亚群。天然产物化学多样性与铁死亡生物学的交叉融合，为攻克难治性肿瘤提供了切实可行的转化前景。