《Clinical Pharmacology in Drug Development》：Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of EGT710, a Novel Coronavirus Mpro Inhibitor, in Healthy Adults: A Randomized, Single- and Multiple-Dose Study
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急性冠状病毒疾病需要抗病毒治疗。EGT710是一种新型低分子量冠状病毒主蛋白酶（Mpro）抑制剂。这项首次人体研究评估了EGT710在健康成人中的安全性、耐受性和药代动力学。该研究在荷兰进行，包含三个部分：设盲、安慰剂对照、3:1随机、单次剂量递增的A部分（n
急性冠状病毒疾病需要抗病毒治疗。EGT710是一种新型低分子量冠状病毒主蛋白酶（Mpro）抑制剂。这项首次人体研究评估了EGT710在健康成人中的安全性、耐受性和药代动力学。该研究在荷兰进行，包含三个部分：设盲、安慰剂对照、3:1随机、单次剂量递增的A部分（n = 39）；多次剂量递增的B部分（n = 31）；以及一项开放标签、三周期、六序列、随机交叉的C部分（n = 18），用以评估食物和制剂对EGT710生物利用度的影响。EGT710耐受性良好。所有不良事件（AE）均为轻度（1级），未发生严重不良事件或停药。除与EGT710相关的轻度胃肠道不良事件外，不良事件发生率在各组间相似，未观察到剂量依赖性或剂量限制性不良反应。EGT710吸收迅速（中位Tmax为2.0 h），AUC和Cmax呈亚比例增加，且每日给药未见明显蓄积。混悬液制剂与胶囊制剂的生物利用度相当。食物使Cmax增加20%，AUC增加27%。EGT710 700 mg每日一次连续给药7天可轻度诱导CYP3A4活性，但对有机阴离子转运多肽（OAT1/3）活性无影响。口服EGT710（胶囊和混悬液）安全且耐受性良好，其药代动力学特征支持将其进一步开发为冠状病毒疾病的治疗药物。
**论文解读**
**一、研究背景与现存问题**
冠状病毒疾病对全球公共卫生和经济稳定构成持续且显著的威胁。从近期的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）大流行，到2003年重症急性呼吸综合征（SARS）和2012年中东呼吸综合征（MERS）的流行，急性冠状病毒疾病所致的发病率和死亡率均不容忽视。截至2026年2月，全球累计报告约7.79亿例COVID-19病例，其中710万例死亡。冠状病毒是包膜、正链核糖核酸（RNA）病毒，其快速变异能力和广泛的自然动物宿主范围使得人畜共患传播和新疫情暴发难以避免。SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV可导致人类和动物的胃肠道及呼吸道感染，引起累及多器官的轻至重症疾病，尤其以呼吸系统受累最为突出。
疫苗是应对COVID-19大流行的首批新型治疗干预手段，可提供针对重症、住院和死亡的保护。然而，疫苗诱导免疫和自然免疫可能无法对未来新型冠状病毒株的感染提供保护。具有广谱效应和直接抗病毒作用的药物对于急性冠状病毒疾病的治疗至关重要，特别是对于重症或进展性疾病高风险人群。靶向SARS-CoV-2的功能蛋白，如其主蛋白酶（Mpro），一直是抗病毒治疗药物开发的主要治疗策略。Mpro负责切割病毒多聚蛋白，这对病毒复制和转录至关重要。冠状病毒Mpro在人类基因组中无已知同源物，使其成为药物开发的理想靶点。
首个口服Mpro抑制剂奈玛特韦（nirmatrelvir）于2023年5月25日获美国食品药品监督管理局批准，与利托那韦联合（即Paxlovid）用于治疗有进展为重症高风险的非住院成人轻中度COVID-19。然而，SARS-CoV-2变异株的持续出现、疫苗犹豫情绪的上升以及与利托那韦增强的奈玛特韦之间发生药物相互作用的潜在风险，均促使开发具有相似或更优疗效、安全性和耐受性的替代治疗选择。EGT710是一种新型低分子量Mpro抑制剂，在非临床体外和体内实验中已显示出对已知人类冠状病毒的抗病毒活性。在此背景下，开展该首次人体研究以评估EGT710口服给药后的安全性、耐受性和药代动力学（PK），并探索食物对其吸收的影响及对CYP3A4和有机阴离子转运多肽（OAT1/3）活性的影响。
**二、研究设计与技术方法**
该研究为一项随机、设盲、安慰剂对照的首次人体临床试验（EudraCT 2022-001905-37），于2022年10月至2023年9月在荷兰单一研究中心开展，共纳入88例健康受试者。研究包含三个部分：A部分为设盲、安慰剂对照、3:1随机、单次剂量递增（SAD）设计，设80、240、720、1100 mg胶囊和300 mg混悬液5个独立队列；B部分为设盲、安慰剂对照、3:1随机、多次剂量递增（MAD）设计，设300、460、700 mg胶囊和700 mg混悬液4个队列，每日一次给药连续7天；C部分为开放标签、随机、三周期、六序列交叉设计，评估单次给药600 mg后食物效应及混悬液相对胶囊制剂的相对生物利用度（rBA）。主要研究终点为安全性（不良事件采用MedDRA编码及CTCAE 5.0版分级）。药代动力学分析采用经验证的液相色谱-串联质谱法（定量下限为5 ng/mL），利用Phoenix WinNonlin（8.3.4版或更高）计算PK参数，包括给药后不同时间点的血药浓度、AUC、Cmax、tmax、CL/F等，并在B部分评估肾清除率及尿中药物排泄量。探索性终点包括以尿中6β-羟基皮质醇/皮质醇比值评估CYP3A4活性，以血浆吡哆酸评估OAT1/3活性，并通过问卷调查评估混悬液的口感、余味和气味。
**三、研究结果**
**1. 安全性与耐受性**
研究共88例受试者全部完成试验。总体不良事件（AE）发生率在EGT710组（70例中35例，50%）与安慰剂组（18例中9例，50%）间相似。所有AE均为1级，未报告严重不良事件（SAE）或死亡，无因AE退出病例，未观察到剂量限制性或剂量依赖性不良反应。最常见AE为全身及给药部位状况（主要与心电图、Holter导联及静脉留置针等医疗器械相关的皮肤刺激）。值得注意的是，混悬液制剂相关的胃肠道不良事件发生率（30例中10例，33.3%）高于胶囊制剂（58例中4例，6.9%），主要表现为腹胀和腹泻。未观察到临床实验室指标、生命体征、心电图参数或体格检查的具有临床意义的变化。
**2. 药代动力学分析**
EGT710口服后吸收迅速，Cmax通常在2小时内达到，中位Tmax在1.26至2.00 h范围内。在SAD和MAD部分，Cmax和AUClast随剂量递增呈亚比例增加，提示可能存在非线性PK特征。每日一次给药连续7天后，未观察到明显蓄积，蓄积比在0.931至1.19之间。总口服清除率（CL/F）几何均值范围为9110至14700 mL/h，肾清除率极低（0.025~0.051 L/h），表明EGT710主要通过非肾脏途径消除。在600 mg剂量下，混悬液与胶囊的口服生物利用度相当。与空腹给药相比，餐后给药使Cmax增加20%（90% CI：9%~31%），AUC增加约27%（AUCinf和AUClast的进食/空腹几何均值比分别为1.266和1.269），提示食物对暴露量有轻度影响，但无需特定的饮食限制建议。
**3. 对CYP3A4和OAT1/3活性的影响**
B部分所有受试者给药后尿中6β-羟基皮质醇/皮质醇比值均较给药前升高。全部队列给药前平均比值（5.77，SD：1.75）与给药后平均比值（13.44，SD：3.61）相比，诱导比为2.33，提示EGT710在300至700 mg剂量范围内对CYP3A4产生弱至中等强度的诱导作用。此外，给药前后血浆吡哆酸浓度未见明显趋势，平均给药后/给药前比值为0.93，表明EGT710可能对OAT1/3活性无影响。
**4. 口感接受度**
C部分18例受试者全部完成调查问卷。77.8%（14/18）报告混悬液无明显气味。大部分受试者报告可感知味道（空腹83.3%，餐后88.9%）和余味（空腹77.8%，餐后72.2%）。将味道评价为"差"（空腹38.9%，餐后38.9%）与"好"（33.3%）的比例相近；余味评价为"差"（空腹33.3%，餐后44.4%）与"好"（空腹44.4%，餐后27.8%）的比例亦相近。
**四、讨论与结论**
本研究的三部分设计旨在回答关于EGT710未来临床应用的几个关键问题。总体而言，研究结果初步表明EGT710可能不需要特殊管理或特殊安全监测。EGT710在健康成人中安全且耐受性良好，不良事件轻微且在EGT710组和安慰剂组间频率相似，其安全性特征与其他冠状病毒Mpro抑制剂的已发表数据相当。
药代动力学方面，尽管高剂量下全身暴露量呈亚比例增加，但推测治疗浓度仍可达到，EGT710的PK具有可预测性和可建模性。结合体外评估结果，研究中观察到的对CYP3A4和OAT内源性标志物的影响提示其发生临床显著药物相互作用（DDI）的潜在风险较低。这一特征与需要联合利托那韦（一种强CYP3A4抑制剂）以提高暴露量的奈玛特韦形成对比——利托那韦联合策略限制了后者在服用CYP3A4敏感药物的患者中的应用。混悬液与胶囊的口服生物利用度相当，提示混悬液可能为置有鼻饲管或无法吞咽胶囊的患者提供替代给药选择。食物对EGT710暴露量的轻度增加幅度（Cmax约20%，AUC约27%）不足以构成需提出随餐或空腹服用的特定建议。
需要指出的是，本研究存在一定局限性：受试者为来自单中心的少数健康成人，且以男性为主（95.5%），可能限制结果向更广泛或不同患者群体的外推；研究最长暴露时长为7天，可能不足以充分表征EGT710对CYP3A4的最大诱导效应，这对于可能需要更长疗程的冠状病毒疾病的治疗场景具有潜在意义。此外，由于研究规模、暴露时长和人群限制，可能存在未观察到的更严重风险。尽管如此，研究人员指出，B部分7天给药时程直接与Mpro抑制剂治疗急性冠状病毒疾病的疗程相关，本研究的安全性和PK数据为未来在急性冠状病毒疾病患者中开展EGT710安全性和疗效研究提供了依据。
研究结论为：EGT710口服给药（胶囊和混悬液）在健康成人中安全且耐受性良好，其药代动力学特征支持继续临床开发。本研究结果为将EGT710作为急性冠状病毒疾病潜在治疗药物继续开展临床研究以确立其安全性和有效性提供了合理依据。
