分层共享照护服务模式对间质性肺疾病（ILD）患者抗纤维化治疗依从性及临床结局的影响：一项Merseyside真实世界队列研究

《The Clinical Respiratory Journal》：Impact of Tiered Service Delivery Model on Antifibrotic Adherence and Outcomes Among Patients With Interstitial Lung Disease

　　

引言：在英格兰，间质性肺疾病（ILD）服务正在采用分层“共享照护”服务交付模式，以应对需求增加。目前尚无评估该模式的数据。研究人员报告Merseyside共享照护ILD服务2年内的临床结局。方法：研究人员开展了一项回顾性观察性研究，纳入2022年1月1日至2023年12月31日通过区域中心开始抗纤维化治疗的成人ILD患者。除人口学和临床数据外，研究人员审查了死亡率和抗纤维化治疗依从性。患者按随访机构层级分组：Tier 3为专科ILD网络中心，Tier 2为可获得ILD护士支持的专科中心，Tier 1为由Tier 3 ILD护士远程支持的一般呼吸中心。结果：共275例患者开始抗纤维化治疗（平均年龄72.3岁，69%为男性，68%使用nintedanib），各层级队列具有可比性。12个月全因抗纤维化停药率为40%，并与年龄增加相关（风险比（HR，hazard ratio）1.04，p = 0.001），但与随访机构层级无关（p = 0.084）。12个月生存率为79%，各层级间无显著差异（p = 0.3）。进行性纤维化性ILD与死亡风险增加相关，而较高体质指数（BMI，body mass index）和基线肺功能与死亡风险降低相关。使用pirfenidone的患者更可能出现不可耐受的不良反应（HR 1.60，p = 0.029），停止抗纤维化治疗的患者死亡风险显著增加（校正HR 2.18，p = 0.003）。结论：这项回顾性真实世界研究表明，只要非专科机构获得适当支持，分层ILD服务交付模式可成为安全且有效的模式。

研究背景与问题：间质性肺疾病（ILD，一组以肺实质炎症和/或纤维化为特征的异质性疾病）可导致气体交换受损、呼吸症状、肺功能下降和死亡。特发性肺纤维化（IPF，idiopathic pulmonary fibrosis）是常见临床类型，英国每年约8000–9000例，5年生存率估计仅40%；其他ILD也可出现进行性纤维化表型，即进行性纤维化性ILD（PF-ILD，progressive fibrosing ILD）。英国现有两种抗纤维化（AF，antifibrotic）药物用于IPF：pirfenidone和nintedanib，二者均可减缓肺功能下降，但不良事件（AE，adverse event）和依从性管理是挑战。英国ILD服务面临需求增加和转诊至门诊等待时间延长；新指南建议将ILD服务重组为区域分层网络，由专科ILD网络中心支持，使患者更接近家庭接受多学科疾病特异性管理。然而，分层服务交付是否与结局差异相关目前数据极少。Merseyside ILD Network已运行共享照护分层模式多年：Aintree University Hospital为Tier 3区域专科中心，负责区域多学科团队（MDT，multidisciplinary team）会议、处方AF并向网络内其他中心提供支持；Tier 2提供本地专病ILD门诊；Tier 1在一般呼吸门诊提供ILD随访；Tier 1和Tier 2均可远程获得Tier 3在副作用管理、AF剂量调整等方面的建议。为迎接英格兰ILD服务交付拟议变化，研究人员报告该队列2年共享照护和分层服务交付的临床结局。研究开展及意义：研究人员开展回顾性观察性队列研究，发现按随访机构层级分组的12个月全因AF停药和生存无显著差异；在Tier 3启动AF后，后续共享照护未导致可察觉的结局差异，提示在非专科站点获得适当支持下，分层服务模式可为安全有效模型。
主要技术方法：研究为在Aintree University Hospital（Liverpool, UK）区域ILD中心开展的回顾性观察性队列研究，样本来自Merseyside ILD Network，纳入2022年1月1日至2023年12月31日经区域MDT开始AF治疗的成人（≥18岁）医生确认ILD患者，排除已在外院开始AF后转入或开始后迁出者。收集基线人口学、BMI、ILD亚型、吸烟史、肺功能（FEV₁、FEV₁%_P、FVC、FVC%_P、FEV₁/FVC、TLCO%_P）、查尔森合并症指数（CCI，Charlson Comorbidity Index）、AF停药及原因和至2025年1月1日死亡。按随访机构Tier分组。主要结局为全因AF停药时间；次要结局为患者因不可耐受副作用自行停药、停药原因和全因死亡。采用Kaplan–Meier生存曲线、单变量Cox比例风险回归及调整年龄、性别、CCI、ILD亚型和基线肺功能的多变量完整病例敏感性分析，使用RStudio Version 2024.04.2 + 764。
3.1 人口学与患者队列：通过基线描述和组间比较，275例患者平均年龄72.3岁，69%男性，68%使用nintedanib、32%使用pirfenidone；MDT等待中位44天；Tier 3、Tier 2、Tier 1分别随访60例（22%）、125例（45%）、90例（33%）。各层级基线人口学、合并症、MDT等待时间和肺功能无显著差异。nintedanib组较pirfenidone组更年轻（70.9±9.3岁 vs. 75.2±6.4岁，p < 0.001）、CCI更低（4.5±1.6 vs. 4.8±1.1，p = 0.013）、既往AF试用比例更低（7% vs. 25%，p < 0.001），ILD亚型分布差异符合英国NICE授权。
3.2 总体依从性：通过Kaplan–Meier和Cox回归，136/275例（49%）停药，nintedanib和pirfenidone分别停药46%和56%；停药者更年长（74.1±7.5岁 vs. 70.6±9.4岁，p = 0.002）、CCI更高、FVC和TLCO%_P更低。12个月全因停药率40%（95% CI 34%–46%），中位停药时间667天（95% CI 472–818）。三层12个月停药率分别为Tier 1 32%、Tier 2 46%、Tier 3 40%，Cox回归示层级间无显著差异（p = 0.084）。单变量分析中年龄增加与停药风险增加相关（HR 1.04，p = 0.001），较高BMI（HR 0.96，p = 0.026）和较高TLCO%_P（HR 0.98，p = 0.005）为保护因素；多变量调整后Tier 2与Tier 1相对Tier 3的停药风险无显著增加。
3.3 患者主动停药：通过副作用谱比较和Cox回归，89例因副作用自行停药（nintedanib 52例、pirfenidone 37例），常见为腹泻39例、恶心/呕吐33例、食欲丧失33例，72%报告多种副作用。pirfenidone更常见不可耐受食欲丧失（19% vs. 9%，p = 0.028）、乏力/不适（18% vs. 3%，p < 0.001）和头晕（6% vs. 1%，p = 0.003）；nintedanib更常见腹泻（18% vs. 6%，p = 0.005）。pirfenidone较nintedanib患者主动停药风险更高（HR 1.60，95% CI 1.05–2.44，p = 0.029）；年龄增加风险增加（HR 1.04，p = 0.004），较高TLCO%_P风险降低（HR 0.98，p = 0.008）。
3.4 死亡率：通过Kaplan–Meier和Cox回归，121/275例（44%）死亡，其中75例（62%）死前停药、46例（38%）持续AF至死亡；12个月生存率79%（95% CI 75%–84%）。各层级生存无显著差异（p = 0.3），Tier 2和Tier 1相对Tier 3的死亡风险无显著增加，多变量调整后仍无差异。单变量分析中PF-ILD表型与死亡风险增加相关（HR 1.58，p = 0.017），较高BMI（HR 0.95，p = 0.012）、FVC%_P（HR 0.98，p = 0.018）、FEV₁%_P（HR 0.99，p = 0.083）和TLCO%_P（HR 0.97，p = 0.002）与死亡风险降低相关；停药者死亡风险显著增加（p = 0.02），校正后HR 2.18（95% CI 1.30–3.67，p = 0.003）。
讨论总结：讨论指出，这是英国首个评估去中心化ILD照护模式对患者中心结局影响的研究；结果显示Tier 3启动AF后的共享照护未带来结局明显差异，可能为其他中心采用类似模式提供信心。研究队列为真实世界IPF和PF-ILD患者，平均年龄与英国IPF注册数据接近。12个月全因停药率40%，高于关键随机对照试验（RCT，randomised controlled trial）报告的14.4%–25.9%，但与近期欧洲真实世界队列33%–45.6%相近。年龄增加和基线肺功能较差与AF耐受性降低相关；低BMI与AF停药和死亡相关，且BMI与患者主动停药无显著关联，讨论提示该关系可能涉及医生决策或低BMI与ILD进展/ILD相关死亡的已知关联，而非仅由胃肠道副作用增加解释。研究优势为大规模、特征明确的真实世界队列及最长24个月随访；局限包括回顾性研究缺失数据、未能系统分析纵向肺功能、急性加重、住院、患者满意度和健康相关生活质量（HRQoL，health-related quality of life），轻中度AE可能漏报，患者报告结局指标（PROMs，patient-reported outcome measures）缺失，层级间可能存在选择偏倚和残余混杂，Tier 3样本仅60例可能把握度不足，且AF处方和支持集中化，故应理解为“有支持的本地随访”而非完全去中心化ILD照护。研究结论翻译：总之，这项回顾性真实世界研究未发现依据随访层级所评估的临床结局存在差异的证据。这些发现支持在本地服务持续获得专科支持的情况下，通过分层共享照护模式开展常规ILD随访的可行性。