《Cytopathology》：Morphology-Based Cytosponge Cytology Versus Concurrent Endoscopic Biopsy for Detecting Dysplasia in Barrett's Oesophagus Surveillance: A Prospective, Single-Centre Paired Study
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背景：Barrett食管（BE）是食管腺癌的主要癌前病变，指南推荐通过内镜监测以检测异型增生。内镜检查具有侵入性且资源消耗大。Cytosponge是一种非内镜细胞采集装置。研究人员在BE监测人群中评估了Cytosponge细胞学与同步内镜活检在检测异型增生方面
背景：Barrett食管（BE）是食管腺癌的主要癌前病变，指南推荐通过内镜监测以检测异型增生。内镜检查具有侵入性且资源消耗大。Cytosponge是一种非内镜细胞采集装置。研究人员在BE监测人群中评估了Cytosponge细胞学与同步内镜活检在检测异型增生方面的表现，并探讨了与样本充分性相关的因素。
方法：在这项前瞻性、单中心研究中，确诊BE的患者接受了Cytosponge检查，并在同一次就诊中行同步内镜活检。Cytosponge细胞块采用苏木精-伊红（H&E）及阿尔辛蓝2.5/过碘酸-雪夫（AB2.5/PAS）染色。两位设盲的胃肠病理学家通过共识记录杯状细胞及异型增生情况。以活检为参照，计算敏感性、特异性及预测值及其95%置信区间（CI），并采用Fisher精确检验评估年龄与样本充分性的关联。
结果：共分析59例受试者（中位年龄70岁；93.2%为男性）。Cytosponge样本充分率为46/59（78.0%；95% CI 65.9–86.6）。在44例充分的配对样本中，异型增生检测的敏感性为76.5%（95% CI 52.7–90.4），特异性为92.6%（76.6–97.9），阳性预测值为86.7%，阴性预测值为86.2%。对明确异型增生（低级别加高级别）的敏感性为85.7%（12/14）；总体数值较低主要归因于不确定异型增生病例，其中3例仅检出1例。年龄≥71岁患者的样本不充分率高于≤70岁者（30%对16%；p = 0.22）。未发生操作相关并发症。
结论：Cytosponge细胞学对异型增生具有高特异性和中等敏感性，阳性结果可强有力地预测活检确诊的异型增生。这些初步数据支持进一步评估由受过培训的病理学家报告的Cytosponge细胞学，作为BE监测中非内镜分诊工具的可行性。
论文解读：Cytosponge细胞学在Barrett食管监测中的应用价值
一、研究背景与意义
Barrett食管（BE）是指远端食管正常鳞状上皮被含杯状细胞的化生性柱状上皮所替代，且延伸至胃食管交界处上方至少1 cm。BE是食管腺癌（EAC）的主要癌前病变，其通过低级别异型增生（LGD）和高级别异型增生（HGD）逐步进展为浸润性癌。由于内镜下根除治疗对异型增生和黏膜内癌高度有效，因此在浸润前检出异型增生是降低EAC死亡率的核心策略。当前指南推荐采用系统性四象限活检（Seattle方案）进行定期内镜监测。然而，内镜检查具有侵入性、需要镇静、存在操作风险、成本高且受医疗资源限制，同时依赖患者反复就诊；此外，由于异型增生常呈局灶性分布，而活检仅采样黏膜的一小部分，因此存在固有的采样误差。COVID-19疫情期间大量择期内镜检查被推迟，进一步暴露了内镜资源供给的脆弱性。
这些局限推动了非侵入性采样方法的发展。Cytosponge是一种非内镜装置：一个压缩的球形网状海绵封装于可溶解的明胶胶囊内并连接一根线。患者吞服后胶囊溶解，海绵在胃内膨胀，随后通过牵拉线将海绵取出，沿食管黏膜全长刮取细胞，其地形学覆盖范围优于靶向活检。该装置耐受性好、无需镇静，可在内镜室外操作。结合三叶因子3（TFF3）免疫组织化学，Cytosponge已在BEST2病例对照研究和BEST3务实试验中得到评估，确立了其在反流人群中识别BE的安全性和准确性。然而，现有证据多集中于Cytosponge-TFF3作为筛查人群中的病例发现工具；其仅凭常规细胞形态学和组织化学在确诊BE的监测人群中检测异型增生的性能尚缺乏充分表征。本研究旨在以同步内镜活检为参照，评估采用AB2.5/PAS染色的Cytosponge细胞学在检测杯状细胞和异型增生方面的诊断效能，并探讨影响样本充分性的患者因素（尤其是年龄）。
二、主要技术方法
本研究为前瞻性、单中心试验，在加拿大温哥华圣保罗医院（St. Paul's Hospital）开展，该机构设有成熟的Barrett监测项目，入组时间为2021年至2024年。研究对象为既往经活检确诊BE、前来接受计划内监测内镜的连续成年患者。每位受试者在预定监测内镜前约30分钟吞服Cytosponge装置，随后在同次就诊中接受同步内镜活检，后者作为参照标准。Cytosponge样本经离心浓缩后制成福尔马林固定、石蜡包埋的细胞块，4 μm切片行H&E及AB2.5/PAS染色。样本充分性定义为含有足够腺上皮以供评估；仅含鳞状细胞或少量无细胞成分者判定为不充分并排除于诊断准确性计算之外。细胞技术员初筛后，两位经验超过10年的胃肠病理学家在不知晓活检结果的情况下对每例进行盲法阅片并达成共识诊断，采用Vienna胃肠上皮肿瘤分类对异型增生进行分级。同步活检由经验丰富的胃肠病学家按改良Seattle方案采集，由同两位病理学家在另一独立时段盲法阅片。统计分析包括样本充分率、敏感性、特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV），均以95% Wilson置信区间（CI）报告；年龄组间充分性差异采用Fisher精确检验。
三、研究结果
受试者及临床特征：分析数据集包含59例受试者，中位年龄70岁（范围53–88），其中55例（93.2%）为男性。既往临床史显示，24例（40.7%）曾有HGD诊断，17例（28.8%）曾有LGD诊断，2例（3.4%）曾有食管腺癌诊断，反映该监测队列富含晚期组织学病变。
样本充分性：59例中46例（78.0%；95% CI 65.9–86.6）Cytosponge样本充分，13例（22.0%）因腺细胞不足而不充分。按年龄二分后，≥71岁患者的不充分率（8/27，30%）高于≤70岁者（5/32，16%），但差异未达统计学显著性（p = 0.22）。按10岁年龄带分析显示年龄与不充分率之间并非单调关系：50–60岁为30%（3/10），61–70岁为9%（2/22），71–80岁为32%（7/22），81–90岁为20%（1/5）。
杯状细胞检测：46例充分样本中26例检出杯状细胞，55例活检中43例检出。在44例有配对活检结果的充分样本中，杯状细胞检测敏感性为58.3%（95% CI 42.2–72.9），特异性为37.5%（95% CI 13.7–69.4），PPV为80.8%（95% CI 62.1–91.5），NPV为16.7%（95% CI 5.8–39.2）。由于监测队列几乎全部为BE阳性，活检杯状细胞阴性例数极少，特异性和NPV的估计基于小分母，精度有限。
异型增生检测：46例充分Cytosponge样本中15例记录异型增生，57例活检中21例记录异型增生。在44例有配对活检结果的充分样本中，Cytosponge细胞学产生13例真阳性、2例假阳性、25例真阴性和4例假阴性。将任何级别异型增生合并计算，敏感性为76.5%（95% CI 52.7–90.4），特异性为92.6%（95% CI 76.6–97.9），PPV为86.7%（95% CI 62.1–96.3），NPV为86.2%（95% CI 69.4–94.5）。按同步活检级别分层显示：11例HGD中检出9例（81.8%），3例LGD中检出3例（100%），3例不确定异型增生（IFD）中检出1例（33.3%）。明确异型增生（LGD加HGD）的敏感性为85.7%（12/14；95% CI 60.1–96.0）。两例漏检的明确病变均为局灶性HGD，最可能反映局灶异常的采样问题；两例未检出的IFD病变代表异型增生谱系中最轻微、最主观的一端。
不一致病例分析：4例假阴性中，2例对应活检为IFD（深部腺体异型），2例对应活检为HGD但相应充分Cytosponge样本未检出，后者最可能归因于局灶病变的采样问题，提示阴性Cytosponge结果尚不能排除高级别病变。2例假阳性均为细胞学与组织学真实不一致，细胞学报告LGD或IFD而同步活检显示无非典型或胃型黏膜。所有不一致病例均经两位病理学家在Cytosponge和活检切片上复核并达成共识诊断，无病例改变分类，活检诊断均获确认。
安全性：所有接受Cytosponge操作的受试者均未记录出血、装置脱落或回收失败等操作相关并发症。
四、讨论与结论
本研究表明，在Barrett监测人群中，采用常规形态学联合AB2.5/PAS染色的Cytosponge细胞学检测异型增生具有高特异性（92.6%）和中等敏感性（76.5%），阳性细胞学结果可预测活检确诊的异型增生（PPV 86.7%）。明确异型增生的敏感性为85.7%，总体数值较低主要归因于IFD类别。样本充分率为78.0%，与Eluri等报告的75%高度一致，印证了样本充分性是该技术最主要的操作性限制。本研究的优势包括前瞻性设计、每例均以同步同次就诊活检为配对参照标准、两种检测均盲法阅片，以及两位经验丰富的胃肠病理学家在细胞技术员初筛后进行共识复核。局限性包括样本量小、单中心设计、队列以男性为主且富含晚期组织学病变（可能因谱系效应高估预测值）、分级在Cytosponge材料上不如活检可靠（尤其LGD）、参照标准本身存在采样误差、缺乏纵向随访以评估Cytosponge发现与后续进展的关系。研究人员未进行p53免疫组织化学，这是重要局限，p53可能通过解决IFD样本而提高敏感性，并有助于分类不一致病例；但p53仅在风险分层组合中于细胞块上被评估，尚未作为独立异型增生检测试验得到验证。本研究的结论为：在这项初步研究中，Cytosponge细胞学对Barrett食管监测患者的异型增生表现出高特异性，总体敏感性中等且受IFD类别限制，对明确LGD和HGD的敏感性为85.7%，阳性细胞学结果强有力地预测活检确诊的异型增生。操作安全且耐受良好。年龄较大患者中样本充分性较低的趋势未达统计学显著性，年龄亚组样本量过小无法确定充分性是否随年龄单调下降，均需更大队列确认。结合Cytosponge-TFF3的既有文献，这些数据支持进一步评估Cytosponge细胞学——理想情况下辅以经过验证的生物标志物并由具备适当培训和经验的病理学家报告——作为Barrett食管监测中优先安排内镜监测的非内镜分诊工具。
