结节性硬化症儿童室间孔区室管膜下结节（fSENs）纵向体积生长轨迹及SEGA高危监测窗口

《Developmental Medicine & Child Neurology》：Foraminal subependymal nodules and subependymal giant cell astrocytoma in children with tuberous sclerosis

　　

目的：表征结节性硬化症复合体（TSC）儿童中室间孔区室管膜下结节（fSENs）的生长模式，并识别室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）发生的高危期与预测因素。方法：研究人员回顾性分析了2012年至2024年间转诊至三级中心的TSC儿童病历和脑影像。纳入在18岁前、神经外科或mTOR抑制剂治疗前接受一次或多次脑影像且存在一个或多个fSENs的患者。测量fSEN体积并根据其纵向体积演变进行分组。结果：研究纳入128例患者（男女比1.17:1），共232个fSENs。首次和末次影像的中位年龄分别为3岁2个月和12岁。体积进展将fSENs聚类为“非生长型”（71.0%，n=149）、“线性生长型”（19.5%，n=41）或“非线性生长型”（9.5%，n=20）。末组显示不可预测的生长，可达9年。初始fSEN体积（≥360 mm³）是进一步生长的早期预测因素。考虑SEGA发生时，5岁以下且fSEN≥360 mm³、生长速率>10 mm³/年的儿童为“高危人群”。解释：早期体积评估和fSEN生长模式识别可能支持对TSC儿童进行更具预测性和个体化的随访。

研究背景：结节性硬化症复合体（TSC，一种多系统遗传性疾病）患者中，室管膜下结节（SEN，TSC诊断标志之一）与室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA，低级别局限性星形细胞胶质瘤）的鉴别是管理关键。SEN见于85%以上患者；SEGA见于5%—25%，可阻塞脑脊液（CSF）流动并引起颅内高压，常起源于Monro室间孔附近的SEN，即室间孔区室管膜下结节（fSEN，距Monro室间孔≤8 mm并向脑室系统突出的结节）。二者组织学难以区分，识别有生长潜能的fSEN仍具挑战。直径>5 mm、不完全钙化和强化等影像特征提示生长潜能，但仍需规律随访。现行指南建议TSC患者至25岁每1—3年脑影像随访；儿童磁共振成像（MRI）常受运动伪影、神经精神共病及镇静或麻醉需求限制，且成本和设备可及性影响随访安排。因此，明确影像监测时机和频率、识别高危期与预测因素具有临床意义。研究人员开展回顾性单中心队列研究，分析TSC儿童fSEN的MRI体积自然史及临床和遗传预测因素；研究纳入128例患儿、232个fSEN，首次和末次影像中位年龄分别为3岁2个月和12岁。结论是fSEN存在非生长、线性和非线性生长三种轨迹；非线性生长存在可达9岁的加速期；初始体积≥360 mm³为后续生长早期预测因素；5岁以下、fSEN≥360 mm³且生长速率>10 mm³/年者为SEGA发生高危人群。该研究提示早期体积评估和生长模式识别可支持预测性和个体化随访。

关键技术方法（≤250字）：本研究为回顾性、非干预性单中心队列研究，样本来自法国巴黎Necker–Enfants Malades医院三级中心2012—2024年收治的TSC儿童，经开源数据仓库Dr. Warehouse以“Sclérose Tubéreuse de Bourneville”或“STB”检索。纳入18岁前、神经外科或mTOR抑制剂治疗前有脑影像且存在至少1个fSEN者。fSEN定义为距Monro室间孔≤8 mm并向脑室系统突出的结节。研究人员在3D T1加权成像（T1WI）上以Advantage Workstation VolumeShare 7手动分割测量体积，必要时用3D T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）或轴位T1WI/T2WI；评估钙化、Evans指数（额角最大宽度与同层面脑最大直径之比）和阻塞性脑室扩大（Evans指数>0.30且无脑萎缩并发现CSF流受阻）。统计采用线性回归、二次多项式模型、线性混合效应模型及列联表检验。

研究结果：
患者纳入：回顾2012—2024年法国巴黎Necker–Enfants Malades医院三级中心TSC患儿，纳入18岁前、神经外科或mTOR抑制剂治疗前有脑影像且至少1个fSEN者，最终128例（男女比1.17:1）。
临床和遗传数据：病历回顾显示104例（81.2%）有癫痫史；皮肤受累最常见，其次肾脏、心脏和眼科表现；105例（82.0%）接受基因检测，90例结果可用，TSC2变异占优。
脑影像：共分析845次脑扫描（MRI 719次，计算机断层扫描（CT）126次），平均每人6.6次，影像随访平均7年9个月，平均检查间隔1年9个月。影像方式与检查年龄：首次中位3岁2个月，末次中位12岁。fSEN体积测量：232个fSEN获1014次体积测量，892次纳入分析；中位体积143.0 mm³，均值669.4 mm³，分布高度偏斜；25个手术切除fSEN术前中位体积3240.5 mm³；Evans指数随fSEN体积升高而升高（p<0.001）。fSEN生长模式：对210个具备至少2个治疗前且1岁后时间点的fSEN拟合线性或二次多项式模型，得非生长型149个（71.0%）、线性生长型41个（19.5%）、非线性生长型20个（9.5%）；非线性型生长不可预测，加速可达9岁。非线性生长型fSEN的枢纽年龄：均值5岁9个月（SD 1岁11个月，2.5—97.5百分位2岁9个月—8岁11个月），95%置信区间（CI）4岁10个月—6岁8个月；同一患者多个非线性fSEN的枢纽年龄相同。
fSEN生长模式与特征的关联：生长型（线性+非线性）加速前平均体积高于非生长型（1003.0 mm³ vs 106.5 mm³，线性混合效应模型p<0.001）；97.5%非生长型加速前体积<359.9 mm³；非线性型枢纽年龄体积中位359.3 mm³；初始生长率越高后续加速越大，初始生长率与枢纽年龄无显著关联；钙化在生长型更常见（p=0.018），钙化程度无差异。
fSEN生长模式与脑影像特征的关联：按最不利生长模式分组并排除随访不完整后68例分析；生长型患者Evans指数高于非生长型（p=0.002），非线性型均值最高（0.33，p=0.008）；Evans指数>0.30在非线性型占64.3%、线性型40.0%、非生长型20.7%；阻塞性脑室扩大见于11/128（8.6%），生长型18.0%高于非生长型3.4%（p=0.05），非线性型28.6%高于其他7.4%（p=0.029）；皮层结节（TSC相关脑皮质病变）计数在生长型更高（p=0.015）。
fSEN生长模式的临床和遗传预测因素探索：性别、癫痫、肾血管平滑肌脂肪瘤与生长模式无显著差异；TSC2（TSC2基因）变异在生长型更常见（87.5% [21/24] vs 60.0% [12/20]，p=0.04），线性型93.7%（15/16）高于非线性型75.0%（6/8）。
fSEN与治疗影响：非线性型治疗率最高；68例中非生长型无治疗，线性型6/25（24.0%）手术，非线性型3/14（21.4%）mTOR抑制剂（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）和7/14（50.0%）手术；生长型mTOR抑制剂3/39（7.7%）、手术13/39（33.3%）。16/128（12.5%）有手术指征，13例手术，平均年龄8岁4个月；多数指征为连续影像显示fSEN进展伴脑室扩大，5例例外（2例因颅内压症状提前，3例急诊影像）。fSEN相关阻塞性脑室扩大10/128（7.8%）均手术（8例单纯切除，2例联合CSF分流）。5例接受mTOR抑制剂；mTOR抑制剂仅用于非线性型（3/14，21.4%），停药后再生长需手术。

讨论部分总结：多数儿童期fSEN不生长；生长者表现为早期规律线性生长或后期加速的非线性生长。线性回归不足以拟合全部数据。非线性生长型定义的枢纽年龄对应高危期，可延伸至9岁，期间fSEN可转为临床相关生长；同一患者多个非线性fSEN枢纽年龄相同，且同一患者可并存不同模式，提示患者特异和病灶特异因素共同驱动生长，但同步性可能受相同测量时点和影像数据点有限影响。非线性型具临床重要性，因快速生长可急性阻塞CSF；该组治疗比例最高，阻塞性脑室扩大和临床相关Evans指数（>0.30）更常见，可能反映脑室周围组织适应快速脑室扩张的时间有限。多数治疗决策由生长动力学驱动，而非初始大小；本队列中超过三分之二的治疗发生于连续记录到生长后，不足10%在首次影像即治疗，均因阻塞性fSEN出现颅内高压征象。早期识别fSEN生长可支持更及时、更安全有效的干预。预测方面，5岁前fSEN体积≥360 mm³与未来线性或非线性生长风险较高相关，但低于360 mm³不能完全排除未来生长，尚无法定义可靠体积截断值预测加速；较高皮层结节计数与生长风险相关，可能反映更强mTOR失调；未发现稳健临床预测特征；TSC2变异在生长型更常见，符合更严重TSC表型。鉴于MRI的医学、操作和经济负担，识别影像和临床预测因素有助于个体化随访。指南建议每1—3年脑影像至25岁；作者提出：初始期（1岁后两次脑影像）识别大fSEN、无fSEN、≥360 mm³、生长速度>10 mm³/年并建立参考体积和动力学，1岁内不宜设体积参考；关键期5—9岁，高危者（≥360 mm³、生长速度>10 mm³/年、TSC2变异或高结节计数）每年MRI，初始不生长或弱生长及<360 mm³者可两年一次；长期9—18岁，非生长型可每3年，线性型按生长速度每1—2年，进入加速型至少每年。无fSEN者9岁前可每3年、之后每5年随访。治疗上，国际指南推荐对生长但无症状SEGA行手术或mTOR抑制剂，由多学科团队决定；确认SEN连续生长可考虑mTOR抑制，手术用于失败或不耐受者；关键期显著生长且不符合手术标准者可考虑mTOR抑制。局限为回顾性单中心、缺失数据削弱部分相关性、仅儿童fSEN且不能推广至孔外结节或成人、手动分割由单一儿科神经放射科医生完成且未正式评估可重复性；但所有MRI曾由另一经验丰富儿科神经放射科医生常规独立复核，临床解释无差异。研究结论翻译：早期体积评估和fSEN生长模式识别可能支持对TSC儿童进行更具预测性和个体化的随访。