《Developmental Medicine & Child Neurology》：Dysglycemia during neonatal encephalopathy and early school-age neurodevelopmental outcomes
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摘要专业翻译
目的：评估新生儿脑病后新生儿期血糖异常与学龄早期神经发育结局之间的关系。
方法：一项前瞻性队列研究，纳入胎龄≥36周且患有新生儿脑病的新生儿，接受持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）、新生儿磁共振
摘要专业翻译
目的：评估新生儿脑病后新生儿期血糖异常与学龄早期神经发育结局之间的关系。
方法：一项前瞻性队列研究，纳入胎龄≥36周且患有新生儿脑病的新生儿，接受持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM）、新生儿磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI），并在5岁6个月（±5个月）时进行神经发育评估。采用线性回归分析评估血糖指标（最低血糖、8–13 mmol/L各最高血糖阈值、血糖标准差[standard deviation, SD]）与神经发育结局（韦氏幼儿及小学儿童智力量表第四版[Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence, Fourth Edition, WPPSI-IV]及儿童行为量表[Child Behavior Checklist, CBCL]复合评分）之间的关系，校正性别、新生儿脑损伤严重程度及父母教育水平。
结果：共纳入61例新生儿（40例男性），其中轻度脑病3例、中度55例、重度3例。最高血糖>13 mmol/L与全量表智商（full-scale IQ）降低17.4分（p = 0.043）、流体推理指数（Fluid Reasoning Index, FRI）降低17.4分（p = 0.037）及加工速度指数（Processing Speed Index, PSI）降低13.5分（p = 0.032）相关。血糖SD每增加1个单位与FRI降低5.0分相关（p = 0.038）。校正新生儿脑损伤及/或父亲教育水平后，上述关联均失去统计学显著性。未发现最低血糖与5–6岁结局之间存在关联（p > 0.456）。
结论：在治疗性低温时代，新生儿脑病存活者出生后最初数日内的高血糖及血糖变异性增加与学龄早期较差的神经发育结局相关。这些关联可能由新生儿脑损伤及/或父亲教育水平所解释。
论文解读
一、研究背景与目的
新生儿脑病（neonatal encephalopathy）尽管在医学上取得了诸多进步，包括针对缺氧缺血性脑病（hypoxic-ischaemic encephalopathy, HIE）的治疗性低温（therapeutic hypothermia），其仍然是全球范围内新生儿死亡和残疾的主要原因之一。因此，寻找进一步的神经保护策略具有重要的临床意义。
血糖异常（dysglycemia）在接受治疗性低温的新生儿中较为常见。缺氧缺血性脑病新生儿的低血糖可能源于肝糖原储备耗竭及肝糖原生成障碍；而高血糖则可能是受损组织代谢降低或应激激素持续升高的结果。既往证据已表明，血糖异常与新生儿诱发电位及脑电图的异常神经生理改变、新生儿脑损伤以及幼儿期不利的神经发育结局相关，因此低血糖和高血糖被视为该患者群体中有望干预的可调控危险因素。
然而，既往研究提示，新生儿期血糖异常与远期神经发育结局之间的关联可能不同于早期时间点的评估结果——有研究显示，即使幼儿期发育表现正常，脑病存活者在入学后面对更高的神经认知和学习要求时，缺陷才逐渐显现。因此，开展长期随访至关重要。本研究利用持续葡萄糖监测（continuous glucose monitoring, CGM），旨在探讨新生儿脑病存活者中新生儿期血糖异常与学龄早期神经发育结局之间的关系，并假设新生儿脑病背景下的血糖异常与学龄早期较低的全量表智商（full-scale IQ）相关。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项前瞻性队列研究，纳入了2014年8月至2019年11月期间出生于多伦多病童医院（The Hospital for Sick Children, SickKids）新生儿重症监护病房、胎龄≥36周且存在意识水平异常并伴有惊厥和/或肌张力或反射异常的新生儿，即Neurological Outcomes of Glycemia in Neonatal Encephalopathy（NOGIN）研究队列。排除标准包括疑似或确诊的先天性畸形、先天性代谢缺陷、先天性感染，或研究团队认为无法在出生后6小时内置入CGM者。
血糖数据方面，所有新生儿在出生后最初数小时内于大腿置入CGM（Medtronic Canada），监测约72小时，每5分钟记录一次平均组织间液葡萄糖浓度，并确定每位参与者的最低、最高血糖值及血糖标准差（SD）。临床团队依据标准护理的间歇性血糖检测来诊治低血糖和高血糖。
神经影像方面，在复温后进行3T或1.5T MRI扫描，由一名对病史设盲的儿科神经放射科医生采用Barkovich评分对基底节和分水岭脑损伤严重程度进行视觉评分。
神经发育评估方面，在5至6岁时由受过培训的评估者在注册神经心理学家督导下进行一次WPPSI-IV评估，同时由家长完成CBCL问卷以评估社会情绪和行为功能，并报告父母最高教育水平。
统计学方面，采用Stata v17.0进行单变量线性回归分析以识别潜在混杂因素（性别、基底节和分水岭脑损伤严重程度、母亲或父亲最高教育水平），再通过线性回归分析评估血糖指标与5–6岁神经发育结局之间的关系。
三、研究结果
研究队列特征：在NOGIN研究纳入的108例参与者中，89例符合5–6年随访的纳入标准（11例死亡、2例无新生儿MRI、4例因CGM故障无血糖数据、1例无法有意义地参与任何5–6年随访任务、1例退出），其中66例同意参与，最终61例完成5–6年随访测试。61例参与者中，改良Sarnat分期显示轻度脑病3例（5%）、中度55例（90%）、重度3例（5%）；12例（20%）新生儿MRI异常；56例（92%）接受了72小时治疗性低温。血糖方面，44例（72%）血糖正常，7例（11%）仅低血糖，6例（10%）仅高血糖，4例（7%）同时存在低血糖和高血糖。
潜在混杂因素与5–6岁神经发育结局：单变量线性回归分析显示，新生儿基底节和分水岭脑损伤严重程度与WPPSI-IV全量表智商（p = 0.007）、言语理解指数（VCI）（p = 0.013）、视觉空间指数（VSI）（p = 0.003）、工作记忆指数（WMI）（p = 0.001）和流体推理指数（FRI）（p = 0.004）相关；母亲最高教育水平与VSI相关（p = 0.006）；父亲最高教育水平与FRI（p = 0.029）和加工速度指数（PSI）（p = 0.026）相关；性别与任何结局指标均无关联。
血糖与5–6岁神经发育结局：随访测试平均年龄为5岁6个月（±5个月）。WPPSI-IV各复合评分均值处于正常范围但存在变异：全量表智商96.4（20.0）、VCI 95.9（21.9）、VSI 94.5（20.0）、WMI 95.6（17.2）、FRI 95.6（19.4）、PSI 96.6（14.6）。线性回归分析显示，仅最高血糖>13 mmol/L阈值与全量表智商降低17.4分、FRI降低17.4分及PSI降低13.5分相关，血糖SD与FRI降低5.0分相关。然而，校正显著混杂因素（全量表智商校正基底节和分水岭脑损伤严重程度；FRI校正基底节和分水岭脑损伤严重程度及父亲教育水平；PSI校正父亲教育水平）后，所有关联均失去显著性。未发现最低血糖与任何结局指标之间存在关联。
四、讨论与结论
本研究表明，在治疗性低温时代的新生儿脑病背景下，出生后最初数日内最高血糖>13 mmol/L及血糖SD（而非最低血糖）与5–6岁神经发育结局相关，但这些关联在校正新生儿脑损伤严重程度和父亲教育水平后失去显著性，提示血糖与结局之间的关联机制可能通过上述混杂因素介导。
关于低血糖，未发现最低血糖与任何结局指标相关，可能原因包括：本研究队列因严格的临床监测方案（维持血糖>2.6 mmol/L）使低血糖的频率和持续时间较其他队列减少；既往基于同一队列的研究也未发现低血糖与新生儿MRI脑损伤或脑电图脑功能异常相关；另有研究显示，当血糖维持在≥2.6 mmol/L时，低血糖与2岁时不良神经结局无关。
关于高血糖，最高血糖>13 mmol/L与全量表智商及视觉推理（FRI）和辨别速度（PSI）指数降低相关，降低幅度最高达1个标准差，提示具有临床意义的缺陷。但校正基底节和分水岭脑损伤严重程度及/或父亲教育水平后关联消失，提示高血糖与学龄早期结局的关系可能通过新生儿脑损伤严重程度及社会人口学因素解释。既往基于同一队列的研究发现，出生后最初48小时内高血糖>10.1 mmol/L是新生儿MRI基底节和分水岭脑损伤的最佳单一预测因子，并与18个月时更差的CBCL内化问题评分、更差的神经运动评分、脑性瘫痪风险增加及严重残疾或死亡风险增加相关。
关于父亲教育水平，本研究发现高血糖与PSI和FRI的关系可部分由父亲而非母亲教育水平解释。既往极低出生体重儿研究也发现父亲教育水平与学龄早期全量表智商正相关，这可能反映了家庭环境中养育质量和学习促进的差异。
关于血糖变异性，既往研究提示出生后最初数日内血糖SD增大与新生儿期更差的睡眠-觉醒周期和更高的惊厥负荷相关，并与18–24个月不良结局相关。本研究进一步表明，新生儿期血糖变异性增大也与更差的远期结局相关，但同样在校正脑损伤严重程度和父亲教育水平后失去显著性。
本研究存在样本量相对较小（主要因随访前死亡及COVID-19疫情限制）、幸存者偏倚（排除死亡或无法参与测试的儿童，可能低估关联的统计学显著性）、观察性设计无法确定因果关系、CGM校准所用血样来源差异等局限性。
研究结论：本研究独特地提供了证据表明，在治疗性低温时代的新生儿脑病背景下，出生后最初数日的高血糖和血糖变异性增加仍与学龄早期较差的神经发育结局相关。然而，这些关联可能由出生后第一周内的脑损伤和父亲教育水平所解释，提示未来研究应聚焦于新生儿高血糖对急性MRI变化的影响而非长期结局。需要随机对照试验来确定高血糖是否处于新生儿脑病治疗后学龄早期结局的因果通路上。
