肝细胞癌放射治疗：综合更新与实用建议

《Practical Radiation Oncology》：Radiotherapy for Hepatocellular Carcinoma: A comprehensive update with practical recommendations

　　摘要目的肝细胞癌（HCC）的管理正在快速发展，关于局部区域治疗的决策十分复杂。体外放射治疗（EBRT）是一种高效且安全的干预手段，在HCC中的应用范围日益扩大，主要指南（BCLC 2026、EASL、AASLD、NCCN、ASTRO）现已在特定的临床场景中推荐其应用。然而，指南通常将EBRT视为单一治疗方式，而在实际操作中，EBRT涵盖了多种投照技术及其细微的技术决策，这些决策直接影响安全性和疗效。本综述旨在为放射肿瘤医师提供关于患者选择、治疗计划制定以及在当代局部区域治疗和系统治疗中定位EBRT的实践基础。方法与材料我们综合了当前的共识指南、前瞻性随机试验以及评估HCC EBRT的关键现代系列研究，并在先前的系统综述基础上更新纳入近期研究。我们讨论了肝功能评估和患者选择、治疗实施的实际方面（运动管理、影像引导、靶区定义和自适应计划）、粒子治疗、与其他局部区域治疗的比较证据、与系统治疗的联合、高风险场景的管理、桥接移植以及治疗后监测。结果成熟的前瞻性证据，包括与化疗栓塞、热消融和系统治疗的随机对照研究，表明EBRT可达到与标准局部区域治疗相当或更优的局部控制，且毒性可接受。运动管理、影像引导、功能肝评估和自适应计划的进步已将其安全应用扩展至高风险场景，如大血管侵犯、肝功能差和再照射，且EBRT是一种有效的桥接治疗。结论EBRT可达到优异的局部控制，毒性可接受，并已被主要指南推荐为特定情境下的选择。随着影像、运动管理、自适应策略和功能肝评估的不断发展，EBRT可安全地个体化应用于肝功能储备受损、大血管侵犯或处于移植通道的患者。未来研究应优化患者选择并优化EBRT与其他肝脏定向治疗和系统治疗的联合方案。引言肝细胞癌（HCC）的体外放射治疗（EBRT）在西方指南中历史上处于边缘地位，原因在于对肝毒性的担忧和有限的比较数据。现代影像引导、运动管理和适形照射技术（例如立体定向体部放射治疗〔SBRT〕和粒子治疗）改变了这一局面，成熟的前瞻性数据现在表明，对于适当选择的患者，EBRT可以安全有效。反映这一进展，各主要学术组织均认可EBRT。2026年巴塞罗那临床肝癌（BCLC）更新将其纳入治疗体系，作为0/A期不适合手术或消融患者的消融选项，B期非TACE候选患者的选择，以及C期伴大血管侵犯患者系统治疗的辅助手段；欧洲肝脏研究学会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）、美国国家综合癌症网络（NCCN）和美国放射肿瘤学会（ASTRO）进一步在类似场景中支持EBRT。然而，这些共识文件将EBRT视为单一治疗方式，而在实际操作中，EBRT涵盖多种投照技术和一系列细微的技术决策，这些决策直接决定安全性和疗效。近期的综述已确立了EBRT及其与系统治疗联合应用的证据基础。我们的目标有所不同但互为补充：为实践中的放射肿瘤医师提供选择患者、制定治疗计划、实施HCC EBRT的实践基础，并帮助在竞争激烈的局部区域治疗格局中定位和倡导EBRT——因为决策往往过多地受机构偏好而非证据驱动。正如近期所论述的，EBRT应当更常规地向患者推荐。指南已跟上数据步伐；转诊模式尚未跟上。因此，我们的目标是不仅使读者能够良好地实施EBRT，还能清楚地阐述其与其他竞争性方案中的定位，认识到具有说服力的论证应基于定义每种方式的适当定位，而非断言自身方式的首要地位。在此，我们回顾了支撑选择决策的肝功能评估，总结了随机化证据，涵盖了技术基础，并讨论了四种高风险场景（肝功能差、大血管侵犯、邻近管腔器官和再照射），然后转向桥接移植和治疗后监测。作者们在不同机构的实践中汇聚一堂，共同开发了一个算法（图1）和本综述中的一般性建议（见"肝脏剂量-体积约束和剂量选择"）。该算法和建议代表了一个合理的共识，旨在作为构思复杂患者处理方法的起点，而非僵化的标准，并留有充足的个体判断空间。各章节摘要患者选择基础HCC患者的主要竞争性死亡原因是基础肝病导致的失代偿。此外，治疗可能引发失代偿事件（如腹水、肝性脑病、静脉曲张出血），使后续治疗无法进行并增加肝脏相关死亡风险。因此，准确评估HCC患者的肝功能对于建立预后和指导治疗选择至关重要，并已被纳入HCC分期中。第二部分：评估HCC EBRT的前瞻性随机数据肝细胞癌放疗的最大挑战一直是全肝本身的低放射耐受性。早期的全肝放疗研究表明，放射性肝损伤（RILD）与3-4周内约30-35 Gy的剂量相关，表明肝细胞对放射特别敏感。适形技术在密歇根大学率先开展，并在数十年间不断精细化，现在允许达到消融剂量。第三部分：技术与治疗计划各种EBRT方法已被用于HCC，在剂量、分割、投照方式、技术、计划目标、正常组织约束、固定、运动管理、影像引导和适应方面存在差异。图1概述了作者们实践中综合得出的一个合理共识方案，旨在作为起点而非固定方案。无论具体的适形技术（IMRT、VMAT、机器人或MRI引导投照）或分割方案如何，几个方面的考虑是共同的。肝脏剂量-体积约束和剂量选择临床试验方案为肝脏计划目标提供了必要的共同起点，RTOG1112和NRG-GI003共享相同的逻辑。这些方案从靶区处方剂量开始（例如50 Gy/5次），然后逐步降低剂量，直到剩余肝脏的剂量（以肝-原发肿瘤体积的平均剂量MLD表示）满足特定的剂量限制。例如，如果MLD≤13 Gy，两个方案均允许50 Gy/5次的处方，然后降低剂量。第四部分：高风险患者的放射治疗随着经验的积累，EBRT已被谨慎地扩展至以前被认为风险过高而不适合治疗的临床场景：第五部分：EBRT作为桥接移植的治疗对于在可接受标准范围内的HCC患者，肝移植可提供超过70%的5年总生存率，但从列入等待名单到完成移植之间的间隔（取决于器官可得性）产生了局部区域治疗的需求，以防止进展和等待名单脱落，并帮助患者降期至符合移植标准。需要证明降期以及往往漫长的等待时间提供了观察肿瘤的机会。第六部分：治疗后监测EBRT后的治疗影像与消融或栓塞后的影像存在显著差异，误判可能导致过早的补救治疗。监测通常采用增强MRI或CT，间隔约为三个月，并结合甲胎蛋白趋势分析。与热消融或TACE后立即出现的去血管化不同，EBRT后的反应通常是逐渐的，在数月内演变。治疗区域内持续存在的动脉期高增强……总结EBRT可达到优异的局部控制，毒性可接受，并已被主要指南推荐为HCC管理中特定情境下的选择。无论是光子还是粒子投照，其疗效均达到或超过其他局部区域治疗。随着影像、运动管理、自适应策略和功能肝评估的不断发展，EBRT可安全地个体化应用于肝功能储备受损、大血管侵犯或处于移植通道的患者。本作品的数据可用性声明研究数据存储在机构存储库中，可根据要求向通讯作者共享。资金无全体作者利益冲突声明Ted Yanagihara报告从放射肿瘤研究所和Lineberger综合癌症中心获得拨款或合同（支付给机构）；担任北卡罗来纳州医学委员会的专家独立审阅人；担任美国放射学院维持认证在线纵向评估的高级审阅人；因演讲从Carolina Confab获得酬金；以及来自HistoSonics, Inc.的差旅支持。Laura Dawson报告了研究基金……致谢作者们感谢Alexander Kirichenko医生的见解和专业指导。Ted K. Yanagihara | Laura A. Dawson | Hirokazu Makishima | Andrew M. Moon | Michael Yan