《iMetaMed》：A Cross-Species Hormone Knowledge Base With Multi-Dimensional Data Integration and Intelligent Query Assistance
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多源生物数据为解析激素调控网络提供了坚实基础，然而能够智能整合并利用此类资源的系统性框架仍然稀缺。本研究构建了AHormoneDB数据库（https://panhorm.cn），该数据库整合了多层组学数据，并开发了全新的激素-靶基因预测流程。其核心算法Gene
多源生物数据为解析激素调控网络提供了坚实基础，然而能够智能整合并利用此类资源的系统性框架仍然稀缺。本研究构建了AHormoneDB数据库（https://panhorm.cn），该数据库整合了多层组学数据，并开发了全新的激素-靶基因预测流程。其核心算法GeneReg v2.6采用加权证据评分系统，整合了ChIP-seq、保守基序（motif）和文献挖掘三类证据。在内部测试集中，该算法取得了0.894的F1分数（95% CI 0.818–0.955）。为促进下游结果解读，AHormoneDB将文献挖掘获得的激素-基因-疾病关联与疾病本体（Disease Ontology，DOID）标准化相协调，并嵌入了基于DeepSeek的检索增强生成（Retrieval-Augmented Generation，RAG）助手，以支持探索性的自然语言查询，作为结构化数据检索的补充。在肢端肥大症（acromegaly）案例研究中，AHormoneDB不仅重现了JAK–STAT/PI3K–AKT级联通路，还将PTPN1提名为此前未被充分重视的候选节点，供进一步研究。该平台提供了用于调控网络可视化和药物靶点挖掘的无代码界面。所有源代码均在GitHub上公开，数据库可通过https://panhorm.cn访问。
论文解读
一、研究背景与意义
激素是调控生长、发育、代谢、生殖及应激反应的关键信号分子。激素稳态既易受内源性失调影响，也易受外源性环境扰动干扰，其紊乱是代谢性疾病、生殖功能障碍及激素依赖性恶性肿瘤的重要驱动因素。因此，解析激素作用的调控网络，需要系统整合异质性数据资源。
当前该领域面临两大核心瓶颈：其一，支持数据解读的分析工作流高度碎片化，研究人员往往需要手动协调多个独立工具，不仅耗时费力，还因数据格式不兼容和统计模型差异而容易产生不一致和错误，严重制约了研究结果的可重复性；其二，现有激素相关数据库各有侧重但均未提供完整的调控网络分析集成方案——Hmrbase2和HORDB主要聚焦激素-受体关联，缺乏跨物种覆盖和系统性疾病注释；HormoneBase仅限于甾体激素；IUPHAR/BPS指南侧重药物-靶点互作而非调控网络分析；GeneCards、Harmonizome、Enrichr等通用平台虽提供基因中心信息，但缺乏激素特异性的分析工作流。此外，现有资源鲜有整合人工智能驱动方法或支持从异质数据中自动生成假设。
为弥补上述空白，研究人员开发了AHormoneDB——一个面向激素调控网络的综合性知识库与分析平台，旨在将内分泌学数据探索从碎片化、人工化流程重构为集成化、AI辅助的工作流。
二、研究内容与核心结论
AHormoneDB整合了Hmrbase2、HORDB、UniProt等多源数据，经标准化ETL流程构建了包含367个标准化激素标签、2479条完整激素-受体关系记录的知识库，并通过DeepSeek深度文本挖掘PubMed文献，经疾病本体标准化后获得7833条激素-基因-疾病关联记录。平台核心算法GeneReg v2.6采用加权证据评分系统，整合ChIP-seq（权重0.10）、保守基序扫描（权重0.70）和文献共现（权重0.20）三类证据，在内部测试集上取得F1=0.894、精确率0.844、召回率0.950的性能。平台还嵌入了基于DeepSeek的RAG查询助手，采用关键词检索与语义检索混合策略，在200题基准测试中综合得分0.866，RAGAS评估显示忠实度0.900、答案相关性0.883。在肢端肥大症案例研究中，平台不仅自动重现了JAK–STAT和PI3K–AKT经典通路，还提名PTPN1作为此前未被充分重视的候选节点，并在三个独立队列中验证了PTPN1的显著上调表达。
三、关键技术与方法
研究人员采用了以下几项核心技术方法：一是多源数据整合与标准化流程，从Hmrbase2、HORDB获取激素-受体数据，通过BLASTP比对映射至UniProtKB，利用NCBI E-utilities API完成基因注释，小分子激素通过PubChem PUG REST API映射至化合物标识符；二是基于DeepSeek-V4-Pro的半自动化文献挖掘与关系提取流程，从PubMed文献中提取激素-基因-疾病关联，并经OMIM和DisGeNET参考知识库协调至DOID标准化标识符；三是GeneReg v2.6加权证据评分算法，整合ENCODE和ChIP-Atlas的ChIP-seq数据（436个转录因子、3380个BED文件）、JASPAR 2024基序扫描和PubMed文献共现三类证据，权重选择和阈值优化仅在开发集上进行；四是RAG查询助手，采用关键词检索（权重0.40）与语义检索（权重0.60）混合策略，基于微调的all-MiniLM-L6-v2嵌入模型，使用DeepSeek-V4-Pro生成响应；五是集成分析平台Gene Insights Hub，整合重叠分析、GO/KEGG富集分析、蛋白质互作网络可视化、单细胞表达分析（基于Tabula Sapiens和Tabula Muris Senis参考数据集）等功能模块。案例验证使用了NCBI GEO数据库中的GSE213527（60例GH分泌性垂体腺瘤和45例无功能垂体腺瘤）和GSE264621（11例致密颗粒型生长激素肿瘤、7例稀疏颗粒型生长激素肿瘤及6例正常垂体对照）两个公开批量RNA-seq数据集。
四、研究结果
AHormoneDB知识库定量概览： 经预处理和去重后获得367个标准化激素标签和2479条完整激素-受体关系记录；经文献挖掘和DOID标准化获得7833条激素-基因-疾病关联记录。复合评分框架显示平均分为0.656，无记录低于0.5的“需验证”阈值，表明数据质量可靠。200条确定性源到DOID映射中99.5%与官方术语匹配。与TRRUST、Hmrbase2、IUPHAR/BPS等数据库的低重叠率反映了AHormoneDB聚焦于更广泛文献语料中激素-受体/基因关联的独特定位。
加权评分转录因子靶基因预测模块： GeneReg v2.6最终权重为ChIP-seq 0.10、基序0.70、文献0.20，归一化阈值为0.41。内部测试集上F1=0.894、精确率0.844、召回率0.950、准确率0.892，AUC为0.923、AUPRC为0.924。系统提供Web界面展示预测结果及ChIP-seq峰谱、基序标识和文献引证等支持证据。
多源数据集成分析环境： Gene Insights Hub整合了UpSet/Venny比较分析、GO/KEGG富集分析（FDR<0.05）、STRING蛋白质互作网络构建、Sankey-气泡通路富集可视化及基于AUCell、GSVA、UCell三种计算方法的靶细胞分析模块，支持跨物种基因符号自动转换，所有模块可通过Web表单配置参数并导出出版级格式结果。
RAG查询助手： 混合检索策略（0.40/0.60关键词/语义权重）在验证集上取得最高F1=0.86，优于纯关键词（0.81）和纯语义（0.79）基线。200题测试集上综合得分0.866、准确率0.863、F1=0.849，显著优于BM25（0.739/0.612/0.625）和纯语义检索（0.707/0.545/0.563）。微调嵌入模型将Recall@3从34.5%提升至42.5%，MRR从0.266提升至0.316。RAGAS评估显示忠实度0.900、答案相关性0.883、上下文召回率1.000、上下文精确率1.000。300条原子证据审核中模型判定97.0%为受支持，与规则辅助标签的符合率达F1=96.0%。
肢端肥大症案例研究： 查询GH（UniProt P01241）后平台数秒内构建了高置信信号网络，识别出IGF1、STAT5B、SOCS2等核心下游效应因子及JAK2、PI3K/AKT上游激酶，自动重现经典通路。功能富集强烈富集JAK–STAT（FDR=2.3×10?12）和PI3K–AKT（FDR=4.5×10?9）通路。GeneReg v2.6将AR–PTPN1评为高得分边（83.2分），STAT5B、FOXO1和SP1对PTPN1的单边得分较低（52.8、64.2和55.0）。三个独立队列中PTPN1均表现显著上调（各队列校正p<0.05）。经DisGeNET和Open Targets交叉核查，PTPN1与肢端肥大症无直接关联记录，表明该平台成功提名了一个此前未被强调的新候选节点。
五、讨论与结论
讨论部分指出，AHormoneDB区别于现有资源的核心在于面向内分泌学研究进行了领域特异性垂直整合：GeneReg v2.6采用内分泌转录调控校准的领域适配权重，RAG助手使用微调嵌入模型和双条件过滤器排除虚假文献共现。数据整合流程采用混合字符串-语义-本体解析策略，疾病术语到DOID映射准确率达97.6%。研究人员明确承认，GeneReg v2.6的内部测试结果仅代表内部基准，不构成外部独立验证；操作证据缺失集不等同于实验验证的生物阴性，其TN比例仅应在内部基准框架内解读。跨物种预测依赖直系同源推断和代表性物种文献验证，所有跨物种条目均标注为“计算预测”，建议用户在进行功能结论前寻求实验验证。研究人员也承认了若干局限：知识库缺乏时空注释、文献更新为季度制、调控关系当前为无向、使用DeepSeek-V4-Pro同时进行提取和裁决存在潜在循环偏差，并计划构建用户提交门户和社区评审系统。
结论部分指出，AHormoneDB是解析跨物种激素调控网络和支持内分泌研究生物标志物发现的综合性整合平台。通过结合本体标准化策展、多组学整合和AI驱动预测，该系统相比现有激素数据库展现出更高的效率和准确性。GeneReg v2.6模块提供具有明确操作阈值的内部基准靶基因预测，RAG助手支持可追溯的证据综合。肢端肥大症案例研究成功将PTPN1优先列为高置信候选靶点，验证了平台的计算驱动假设生成能力。研究人员将AHormoneDB视为迈向内分泌学研究集成化、AI辅助生态系统的基础性一步。
