钙蛋白酶-5通过N-降解途径诱导STIP1降解抑制上皮性卵巢癌进展并指导Pimitespib靶向应用

《Cell Death & Disease》：Calpain-5 mediates STIP1 degradation via triggering N-degron pathway to suppress epithelial ovarian cancer progression and CAPN5low-STIP1high status indicates Pimitespib susceptibility

　　

摘要

快速进展被认为是上皮性卵巢癌（EOC）预后不良的主要贡献因素，但其潜在机制尚不明确。在此，我们发现钙蛋白酶-5（CAPN5），一种著名的蛋白酶，在各种类型的EOC中显著下调，并作为预后的保护性指标。在表型上，CAPN5过表达极大地抑制了EOC的增殖和侵袭，同时诱导凋亡，而敲低CAPN5则产生相反的效果。此外，CAPN5显著抑制了上皮-间质转化（EMT）。在机制上，CAPN5主要通过下调STIP1（一种在EOC中公认的癌蛋白）发挥其抑制作用，证据表明沉默STIP1几乎可以消除CAPN5敲低对EOC进展的促进作用。进一步实验证明，CAPN5催化STIP1在R160残基处发生切割，暴露出STIP1的Asn起始的新型N端片段，该片段触发了Arg/N-降解途径，介导了ATE1-UBR4级联对STIP1片段的K169泛素化。因此，被泛素化的STIP1片段经历了蛋白酶体降解。值得注意的是，应用已批准的HSP90抑制剂Pimitespib可有效抑制CAPN5低/STIP1高EOC的进展，并与顺铂发挥协同作用。总之，CAPN5是EOC中的一种新型抑制因子，它作为N-降解途径的启动子诱导STIP1降解，而CAPN5^低-STIP1^高状态可作为指导Pimitespib应用的指标。