HDAC4在转移性去势抵抗性前列腺癌中的致癌机制及选择性抑制剂LMK-235的治疗潜力

《Cell Death & Disease》：HDAC4 modulates p27Kip1-mediated cell cycle progression in castration-resistant prostate cancer

　　

摘要

II类a组组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）主要通过支架功能调控转录，尽管其固有的去乙酰化酶活性有限。在此，我们鉴定了HDAC4在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中的关键致癌作用，其中HDAC4显著过表达，并通过促进增殖、存活和致瘤性驱动疾病进展。在机制上，HDAC4在CDKN1B启动子处与HDAC2和转录因子YY1形成抑制复合物，从而沉默其转录。通过基因耗竭或药理学抑制破坏该复合物，可降低HDAC2/YY1的占据率，增加H3K27ac和RNA聚合酶II的富集，并重新激活CDKN1B的表达。随之而来的p27^Kip1上调诱导G0/G1细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，HDAC4通过转录上调含CUB结构域蛋白1（CDCP1），激活背景依赖性的致癌信号通路，包括SRC、PI3K/AKT和ERK。选择性HDAC4/5抑制剂LMK-235可逆转这种致病程序，重新激活CDKN1B表达并抑制CRPC增殖。在体内，LMK-235以极低的系统性毒性抑制肿瘤生长，并且与全组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA相比，在雄激素受体阴性CRPC模型中显示出增强的疗效和癌细胞选择性。这些发现确立了HDAC4作为CRPC中关键的表观遗传调控因子，以及作为这种致死性疾病极具前景的治疗靶点。