《Physiology & Behavior》：Maternal high-fat diet and metformin treatment affect palatable diet preference and central reward system gene expression in rat offspring in a sex-specific manner
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•母体二甲双胍治疗降低了成年雄性后代的蔗糖偏好。•母体二甲双胍治疗抑制了成年雄性后代的中央阿片类系统。•母体高脂饮食降低了成年雌性后代的蔗糖偏好。•母体高脂饮食损害了成年雌性后代的周围甜味感知。•母体二甲双胍治疗对后代奖赏系统具有性别特异性效应。引言母体重超重和肥胖的流行已成
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母体二甲双胍治疗降低了成年雄性后代的蔗糖偏好。
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母体二甲双胍治疗抑制了成年雄性后代的中央阿片类系统。
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母体高脂饮食降低了成年雌性后代的蔗糖偏好。
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母体高脂饮食损害了成年雌性后代的周围甜味感知。
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母体二甲双胍治疗对后代奖赏系统具有性别特异性效应。
引言
母体重超重和肥胖的流行已成为日益严峻的全球性健康挑战。近期一项涵盖超过160万次妊娠的综合分析表明，约41%的孕妇处于超重或肥胖状态[1]。生命早期的宫内环境，如母体营养状况或药物暴露，会影响后代的发展和终身健康[2,3]。妊娠期和哺乳期的母体高脂（HF）饮食或肥胖会增加后代肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受和代谢综合征的风险，并且可能持续到成年[[4], [5], [6]]。因此，确定安全有效的干预措施以优化母体代谢环境，对于改善后代早期和长期健康结局至关重要。
二甲双胍（MT）不仅因其抑制肝糖生成的强效作用而被广泛用于治疗2型糖尿病[7]，还被越来越多地用于妊娠期糖尿病（GDM）和母体肥胖的管理。然而，由于其可穿越血胎盘屏障[8]，建议在GDM治疗中谨慎使用。产前MT暴露会对后代的代谢表型产生长期编程效应[9]。研究报告直接MT治疗可减少下丘脑中神经肽Y的表达，并慢性升高血清生长分化因子15水平，从而减少食物摄入[10,11]。然而，母体MT治疗是否能重新编程后代的摄食行为仍有待了解。
摄食行为，特别是享乐性摄食，是一个由周围味觉信号和中央中脑边缘奖赏通路整合协调的复杂过程，特别是多巴胺能系统和阿片类系统的协同作用[12]。妊娠期和哺乳期的母体高糖/高脂饮食会增加后代对可口食物的长期偏好，这一过程由改变的中脑边缘奖赏通路和多巴胺信号传导介导[13,14]。产前MT暴露会改变4日龄雄性后代的脑基因表达，并在成年期高脂饮食暴露时编程其代谢表型[9]，提示母体MT给药可能影响产前和围产期能量平衡和代谢通路的发育。妊娠期和哺乳期是后代中央奖赏系统发育的关键时期，在此期间的环境干扰可能导致成年期奖赏驱动行为的持久异常[15]。然而，母体MT暴露是否影响后代的食物偏好和奖赏系统尚不清楚。
我们此前的研究表明，妊娠期和哺乳期的母体高脂饮食对母体和后代的代谢表型产生不利影响，而母体MT治疗可逆转这些变化[16]。基于这些既往数据，我们假设母体MT治疗可能逆转高脂饮食诱导的可口食物偏好，并正常化成年后代周围味觉通路和中央奖赏系统的相关改变。此外，我们旨在研究母体MT治疗的效应是否具有性别特异性。
章节摘要
动物
所有实验程序均经西安交通大学实验动物伦理委员会批准（编号：2022-1185）。雄性（250–260 g）和雌性（200–210 g）Sprague-Dawley大鼠购自西安交通大学实验动物中心。所有大鼠在7天的适应期内自由取食对照饲料和自来水。动物饲养于12小时明暗循环、控温24 ± 1°C的环境中。
适应一周后，雄性和
母体高脂饮食和MT治疗对成年后代高脂饮食偏好的影响
在14周龄时，HF-CT和HF-MT组的雄性后代与CH-CT组相比，能量摄入增加（图2A）；此外，母体高脂饮食增加了雄性后代对高脂食物的偏好（图2B）。雌性后代在测试期间总能量摄入或饮食偏好无显著差异，除第5天和第6天的短暂变化外（图2C、D）。
母体高脂饮食和MT治疗对成年后代蔗糖偏好和周围甜味感知信号通路基因表达的影响
在雄性后代中，0.5%时的蔗糖偏好[F (2,19) = 11.146, P <
讨论
我们此前的研究表明，母体高脂饮食增加了断奶时母体的血浆胰岛素水平、体重和体脂含量，重塑了母体和后代肠道微生物群，而母体MT治疗可改善这些变化[16,17]。改善的母体代谢环境可能有益于后代中枢神经系统的发育编程。然而，母体MT治疗对后代食物偏好的影响仍不清楚。在
CRediT作者贡献声明
胡淑源：初稿撰写，方法论，研究，形式分析，数据管理。崔嘉琪：验证，研究。王瑞：可视化，方法论。王靖悦：资源，研究。郭南：软件，形式分析。张多文：审阅与编辑，验证。邹立志：审阅与编辑，验证。宋林：指导，项目管理，经费获取，概念化。孙博：审阅与编辑，指导，
利益声明
作者声明不存在可能影响本文所报告工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
致谢
本研究由国家自然科学基金（编号：82371703、82071732）资助。
胡淑源|崔嘉琪|王瑞|王靖悦|郭南|张多文|邹立志|宋林|孙博
