《Physiology & Behavior》：The effect of concurrent application of the deep brain stimulation of the nucleus accumbens and cannabidiol injection during extinction period on reinstatement of METH-induced conditioned place preference in extinguished rats
编辑推荐：
•在消退期间同时施加NAc深脑刺激和注射大麻二酚，降低了METH诱导的再激活。•大麻二酚调节了深脑刺激对消退潜伏期的影响。•单独的NAc深脑刺激或单独的大麻二酚注射均未改变METH诱导的再激活。•联合CBD和低频DBS治疗在再激活日降低了CPP评分，与对照组相比具有显著差异。
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在消退期间同时施加NAc深脑刺激和注射大麻二酚，降低了METH诱导的再激活。
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大麻二酚调节了深脑刺激对消退潜伏期的影响。
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单独的NAc深脑刺激或单独的大麻二酚注射均未改变METH诱导的再激活。
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联合CBD和低频DBS治疗在再激活日降低了CPP评分，与对照组相比具有显著差异。
引言
甲基苯丙胺（METH）是一种被广泛使用的精神兴奋性药物，以其对脑功能多样且有害的影响而闻名。它显著提高了中枢神经系统（CNS）中单胺类物质的水平，尤其是多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素[1]。长期滥用METH会带来严重的健康风险，包括长期神经损伤以及对涉及认知过程（如学习、记忆和注意力）的脑区的有害影响[2]。值得注意的是，METH对认知和行为的影响与其对脑内奖赏系统的深刻作用密切相关[3]。
在神经科学中，奖赏一词指的是任何被感知为令人愉悦的刺激、事件或结果，这些能够激励个体朝着实现其目标的方向行动[4]。奖赏系统由多个参与奖赏生理和认知加工的脑区组成，包括腹侧被盖区（VTA）、伏隔核（NAc）、前额叶皮层、杏仁核和海马[4]。多巴胺是介导奖赏相关过程的主要神经递质[5]。重要的是，内源性大麻素系统（eCB）在调节奖赏回路中起着关键作用[6]，同时也会影响多巴胺的释放[7]。大麻二酚（CBD）是大麻中的一种化学物质，无精神活性作用，它与多巴胺能系统相互作用[8]。研究表明，将CBD注射至大鼠侧脑室可抑制METH诱导的条件性位置偏好（CPP）的获得和表达[9]。CPP是一种流行的方法，也是经过验证的动物和临床模型[10]。CPP被广泛应用于药物奖赏的测试，已在人类中有所体现，主要用于涉及啮齿动物的临床前实验[10,11]。CPP的各个阶段与临床成瘾过程相关。例如，先前的研究表明，CPP中获得、消退和再激活阶段的调节与临床环境中观察到的渴求、戒断和复吸机制密切相关[10,12]。此外，最近利用CPP评估乙醇和其他精神活性物质奖赏特性的研究进一步支持了该范式在研究动机和复吸相关行为中的相关性[13,14]。
CBD也与奖赏系统相互作用，主要通过影响多巴胺能系统。例如，一项先前的研究表明，CBD通过影响CA1海马区域的D2型样多巴胺受体（D2R），显著减少消退并抑制METH的再激活[15]。研究还显示，CBD通过影响大鼠NAc中的D1型样多巴胺受体（D1R）来抑制METH的再激活[8]。最近的一项研究表明，CBD通过调节VTA中的D2R，预防METH诱导的奖赏记忆的获得和表达[16]。另一项研究也显示，将CBD注射至侧脑室可抑制METH诱导的CPP的表达和获得阶段，部分通过影响NAc中的多巴胺能传递来实现[17]。因此，CBD可能主要通过影响多巴胺能信号来影响METH诱导的奖赏相关行为。值得注意的是，奖赏相关行为的发展与奖赏系统的功能变化高度相关，而NAc被认为是连接动机显著性和行为结果的主要脑区[18]。因此，针对参与奖赏加工的脑区——特别是NAc——已成为一种常见的治疗方法，通常通过深脑刺激（DBS）等微创技术实现。
DBS是一种已获批的神经外科方法，涉及将电极植入特定脑区以传递电脉冲，支持多种疾病症状的管理[19]。DBS已被批准用于治疗帕金森病等运动障碍的有效方法[20]，以及抑郁症、阿尔茨海默病、精神分裂症、药物成瘾和强迫症（OCD）[[21], [22], [23]]。在临床前成瘾研究中，DBS最常使用的脑区之一是NAc[24,25]。已证明从低到高频率范围的NAc外壳DBS可以显著调节成瘾相关行为。然而，刺激频率和持续时间都是影响治疗效果的关键决定因素[25]。临床证据表明，植入NAc的DBS可减少物质使用障碍患者的共病酒精依赖[26]。值得注意的是，新兴研究报告称，DBS可能还能预防METH成瘾者的复吸[27,28]。此外，间歇性双侧NAc外壳DBS已被发现可显著降低啮齿动物模型中METH的摄入量和药物寻求行为[29]。
根据上述发现，以及NAc的重要性，本研究旨在评估在消退期间对NAc进行DBS和向侧脑室注射CBD对METH诱导的大鼠CPP消退和再激活的潜在影响。
部分摘录
动物
实验初始使用了60只成年雄性Wistar大鼠（220 ± 20 g）。组织学验证电极或导管放置后，排除了7只动物，最终有53只动物用于最终分析。最终各组样本量为：na?ve组，n = 7；LFS-Off+DMSO组，n = 8；LFS-Off+CBD10组，n = 7；LFS-On+DMSO组，n = 8；LFS-On+CBD2.5组，n = 7；LFS-On+CBD5组，n = 8；LFS-On+CBD10组，n = 8。大鼠每笼饲养3只。饲养条件维持恒定
LFS和CBD在消退期间给药对平均消退潜伏期的影响
对于平均消退潜伏期，非配对Student's t检验显示LFS-Off+DMSO组与na?ve组之间无统计学差异[t(13) = 0.2776, P = 0.7857]，而非配对Student's t检验显示LFS-Off+CBD10组与na?ve组之间存在显著统计学差异[t(12) = 4.439, P = 0.0008]，表明LFS-Off+CBD10组的平均消退潜伏期降低（P < 0.001）。对平均消退潜伏期进行单因素方差分析后，辅以Tukey事后检验报告如下
讨论
本研究旨在评估DBS作用于NAc以及CBD注射入侧脑室在消退阶段对METH诱导的大鼠CPP再激活的影响。本研究发现，10 μg/5 μL剂量的CBD（在DBS关闭时）与na?ve组和DBS-Off + DMSO组相比，显著降低了平均消退潜伏期。此外，NAc的DBS降低了平均消退潜伏期，但与CBD（10 μg/5 μL）
结论
总之，本研究的数据表明，10 μg/5 μL剂量的CBD显著促进了METH诱导的CPP消退潜伏期。NAc的DBS促进了消退潜伏期，但与单独CBD（10 μg/5 μL）无显著差异。CBD联合LFS降低了与对照组相比的平均消退潜伏期，但仅接收10 μg/5 μL CBD的联合组与单独LFS有显著差异。相反，
CRediT作者贡献声明
Mahsa Mohammadi：撰写 – 原稿，数据整理。Morteza Zendehdel：撰写 – 审阅与编辑，指导，方法学。Abbas Haghparast：撰写 – 审阅与编辑，指导，形式化分析，概念化。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。
Mahsa Mohammadi|Morteza Zendehdel|Abbas Haghparast
