HMGB1相关神经炎症在抑郁症中的功能性参与及其通过间歇性theta爆发刺激(iTBS)的调节

《Physiology & Behavior》：Functional involvement of HMGB1-related neuroinflammation in depression and its modulation by intermittent theta-burst stimulation(iTBS)

　　- 重度抑郁症患者循环HMGB1水平升高。- 慢性应激激活小鼠的HMGB1/TLR4/NF-κB炎症信号通路。- 甘草酸（GA）介导的HMGB1抑制可缓解小鼠抑郁样行为。- iTBS抑制与HMGB1相关的炎症信号通路并改善抑郁样行为。### 引言重度抑郁症（MDD）以持续的情绪低落和显著的社会及职业功能受损为特征 [1]。间歇性theta爆发刺激（iTBS）以5 Hz的重复频率、每个爆发组在50 Hz下发放三个脉冲，可产生快速的抗抑郁效果 [[2]，[3]，[4]]。众所周知，iTBS能够诱导类似长时程增强（LTP）的神经元连接变化，从而增强神经元兴奋性 [[2]，[5]]。相反，抑郁症已被报道存在LTP样突触可塑性受损和皮层兴奋性降低，这表明恢复LTP样活动可能具有治疗意义 [6]。重要的是，小胶质细胞和炎症介质可以调节LTP，这为神经炎症与iTBS在抑郁症中引起的效应之间提供了潜在的关联 [7]。新兴的证据还表明iTBS具有抗炎作用 [8]，尽管这些作用背后的机制尚不完全清楚。与基于临床评定量表的主观评估相比，炎症反应更易且更客观地测量，使其成为指导治疗策略和评估神经调控疗效的有前景的生物标志物。因此，研究iTBS是否以及如何发挥抗炎作用不仅将推进我们对其抗抑郁作用的理解，还将有助于优化其临床应用。与应激诱导过程密切相关的慢性炎症参与了MDD的病理生理过程 [9]，但启动和维持该过程的上游信号仍定义不完全。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种促炎调节因子，在应激下动态释放 [10]。HMGB1激活Toll样受体（TLRs）和核因子-kappa B（NF-κB）信号通路，从而触发下游炎症反应 [[8]，[11]，[12]]。重要的是，HMGB1能够穿过血脑屏障，并在周围循环与中枢神经系统之间进行双向交换，该过程在炎症条件下进一步增强 [[13]，[14]]。因此，周围HMGB1可能反映大脑中发生的免疫改变。HMGB1水平升高已在MDD患者和慢性不可预测温和应激（CUMS）暴露的动物模型中一致观察到 [15,16]；然而，HMGB1是抑郁症病理的驱动因素还是仅仅是其后果仍未解决。更重要的是，目前尚不清楚iTBS是否调节HMGB1信号。鉴于其在周围-中枢免疫交叉对话中的作用以及其周围可检测性，HMGB1可能代表一个临床可及的候选生物标志物，用于监测iTBS的生物学效应。在本研究中，我们探讨了HMGB1是否通过促炎机制参与抑郁症，并检查了iTBS是否调节该通路。为此，我们结合了临床和临床前方法，采用慢性束缚应激（CRS）和脂多糖（LPS）诱导的抑郁症模型来研究HMGB1相关改变，并使用甘草酸（GA）在药理学上抑制HMGB1信号。我们进一步评估了iTBS的抗抑郁作用及其对HMGB1相关炎症信号的影响。综合这些发现，支持了HMGB1介导的神经炎症信号参与抑郁症，并突出了HMGB1作为iTBS的潜在靶点。### 段落片段#### 临床数据临床数据的伦理批准由河北医科大学第一医院研究伦理委员会获得（2025K012）。所有参与者自愿同意参加并提供书面知情同意。MDD的诊断遵循DSM-5（2013）结构化临床访谈，症状严重程度通过17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）进行量化。从33名患者中采集静脉血……#### 周围HMGB1与人类MDD相关最初纳入一组包括33名MDD患者和31名健康对照（HCs）的队列，进行血液采集并使用HAMD和HAMA量表进行评估（图2A；人口统计学细节见附表S1）。患者表现出明显的抑郁和焦虑症状（图2B-C）。血浆检测显示，与年龄和性别匹配的健康对照相比，患者的HMGB1浓度更高（图2D），提示HMGB1可能参与MDD的发病机制。#### CRS增加血清中HMGB1、TLR4和NF-κB水平并增加IBA-1阳性小胶质细胞数量CRS是一个公认的范式，用于……#### 讨论在本研究中，我们首先观察到MDD患者循环HMGB1水平显著升高，提示HMGB1可能参与抑郁症相关的炎症过程。利用两种抑郁样小鼠模型并结合对HMGB1的药理学抑制，我们进一步证明HMGB1积极参与抑郁症的发生发展，而不仅仅是反映炎症激活。综合这些发现，支持HMGB1作为潜在的……#### 结论总之，本研究支持HMGB1在抑郁样病理中的功能参与，并证明iTBS的治疗效应伴随着HMGB1相关神经炎症的抑制。这些发现为iTBS在抑郁症中的神经免疫机制提供了新的见解。#### 资助声明本研究由**京津冀基础研究合作专项** [资助编号 H2023206925]；**河北省政府资助临床医学优秀人才培训项目** [资助编号 ZF2025052]；以及**河北省科技计划** [资助编号 SG2021189] 资助。#### CRediT作者贡献声明**张亚星：** 撰写——初稿，方法论，调查，正式分析，概念化。**辛世宇：** 撰写——初稿，方法论，调查，正式分析，概念化。**张凯铭：** 撰写——初稿，方法论，调查，正式分析，概念化。**张燕：** 方法论，调查。**王岚：** 验证，监督，项目管理，方法论，资金获取。**安翠霞：** 撰写——审阅与编辑，验证……#### 利益冲突声明作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的经济利益/个人关系：安翠霞报告获得河北省政府资助临床医学优秀人才培训项目的资金支持。安翠霞报告获得河北省科技计划的资金支持。王岚报告获得京津冀基础研究合作专项的资金支持。如有其他作者……#### 致谢我们对参与本研究的所有个体表示感激之情。示意图由BioRender（https://biorender.com）制作。我们还要感谢武汉一瑞德医疗设备新技术有限公司提供的技术支持和培训。张亚星 | 辛世宇 | 张凯铭 | 张燕 | 王岚 | 安翠霞