《Physiology & Behavior》：Probiotics attenuate AlCl?-induced Alzheimer’s disease via gut–brain axis modulation and suppression of NF-κB/NLRP3 neuroinflammation
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•多菌株益生菌成功挽救了AlCl3诱导的AD大鼠模型中运动功能、探索行为和空间记忆的缺陷。•全长16S rRNA测序揭示，多菌株益生菌治疗逆转了肠道菌群失调，显著富集了有益菌属（布劳氏菌属、梭菌属、真杆菌属）。•益生菌恢复了结肠屏障完整性，并显著减少了海马β-淀粉样蛋白斑块沉
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多菌株益生菌成功挽救了AlCl3诱导的AD大鼠模型中运动功能、探索行为和空间记忆的缺陷。
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全长16S rRNA测序揭示，多菌株益生菌治疗逆转了肠道菌群失调，显著富集了有益菌属（布劳氏菌属、梭菌属、真杆菌属）。
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益生菌恢复了结肠屏障完整性，并显著减少了海马β-淀粉样蛋白斑块沉积。
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通过下调TNF-α、NLRP3、IL-1β和NF-κB抑制了神经炎症，其中布劳氏菌的丰度与较低的NF-κB表达呈强相关。
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通过降低APP mRNA表达以及上调LRP1和调节AGER增强Aβ清除，减轻了淀粉样蛋白病理。
引言
肠-脑轴构成了一个连接中枢神经系统（CNS）与胃肠道的动态双向通讯网络。当前研究强调，共生微生物群在此框架中是基本调控因子，调节从肠腔和上皮界面到体循环的信号级联反应[1]。通过弥合外周生物学与CNS之间的鸿沟，这些微生物相互作用既是稳态生理学的关键决定因素，也是神经系统疾病发病机制的关键决定因素[2]。
菌群失调，即肠道微生物群组成和功能的失衡，越来越被认为是阿尔茨海默病（AD）发病机制的主要驱动因素。微生物谱的改变，尤其是拟杆菌门/厚壁菌门比率的降低，与淀粉样蛋白-β（Aβ）沉积、tau病理和神经血管炎症密切相关[3]。
近期研究表明，菌群失调破坏了肠-脑轴的稳定性，特别是通过扰乱Aβ跨越血脑屏障（BBB）的转运。这通过对两个关键受体的失调来实现：LRP1（介导外流）和RAGE（介导内流）。符合神经血管假说，这种LRP1/RAGE失衡促进了中枢Aβ积累和慢性神经炎症[4,5]。
此外，受损的肠道通透性，即"肠漏"，使得脂多糖（LPS）、细菌淀粉样蛋白和血清淀粉样蛋白A（SAA）等微生物产物转移至体循环。这触发了一系列促炎细胞因子（包括IL-6、TNF-α、IL-17A和IL-23），进一步调节BBB受体表达，促进免疫介质和Aβ向大脑的浸润，形成加速认知衰退的反馈环路[6,7]。Cattaneo, Annamaria等人[8]的研究表明，在脑淀粉样变性和认知障碍个体中，一种独特的肠道菌群失调表现为促炎大肠埃希菌/志贺菌门群的升高以及抗炎直肠真杆菌的耗竭。这种微生物转变与血浆促炎细胞因子IL-1β和CXCL2水平以及NLRP3炎症小体显著升高相关，凸显了沿肠-脑轴的全身性炎症联系。随后，脑内淀粉样蛋白沉积激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而触发神经炎症[9,10]。因此，肠道微生物来源的代谢产物可能通过改变小胶质细胞功能和放大神经炎症反应来调节阿尔茨海默病病理。
在分子水平上，NF-κB信号通路作为连接肠道微生物失衡与小胶质细胞激活的关键调控因子发挥作用。涉及TLR4和NLRP3炎症小体的通路被Aβ和tau激活，导致促炎基因转录本的放大[11,12]。相反，肠道来源的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs），特别是丁酸盐，表现出神经保护效果。SCFAs作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，抑制NF-κB信号传导，使小胶质细胞向抗炎表型转变[13]。
鉴于这些机制，益生菌，特别是乳杆菌和双歧杆菌物种，成为有前景的治疗干预手段。这些类群促进SCFAs的产生，抑制NF-κB并抑制炎症小体介导的IL-1β释放。这一双重作用同时增强GABA能张力和抑制胶质细胞炎症，益生菌提供了恢复肠-脑轴完整性和减缓神经退行性变进展的靶向策略[14]。
本研究旨在评估多菌株益生菌干预在重塑肠道微生物群组成以调节微生物-肠-脑轴方面的治疗潜力，从而增强Aβ清除并抑制神经炎症。
章节摘要
动物
8周龄雄性Wistar大鼠，平均体重140 ± 10 g，购自埃及开罗国家研究中心的动物房。实验开始前，所有动物在聚丙烯笼中于无特定病原体条件下适应3天。研究期间，环境条件严格控制在温度24 ± 1°C、相对湿度55–65%，以及常规的12小时
旷场实验（OPT）
各实验组间潜伏期未见显著差异。在本研究中，对所有组进行了3分钟的旷场活动中运动和行为探索活动评估，如表2所示。益生菌组的走动距离显著低于NC组（P < 0.05）。然而，以竖立行为衡量的探索活动，NC组与益生菌组之间无显著差异。相反，
讨论
本研究强调了肠-脑轴在介导益生菌对抗AlCl?诱导的阿尔茨海默病（AD）神经保护效应中的关键作用。近期研究表明，最广泛使用的益生菌，特别是乳杆菌菌株和婴儿双歧杆菌，可减轻神经炎症——AD的关键致病驱动因素和危险因素[26]。为阐明益生菌的机制作用，我们研究了一种独特的益生菌混合物
伦理审批
本研究经埃及吉萨国家研究中心医学研究伦理委员会批准（批准编号：13060104）。
资金
本研究由国家研究中心资助（项目编号：13060104）
CRediT作者贡献声明
Asmaa M. Elfiky：撰写–审阅与编辑、撰写–原始草稿、软件、方法学、调查、数据整理、概念设计。Eman Mohamed Shahy：撰写–审阅与编辑、撰写–原始草稿、方法学。Asmaa A. Mahmoud：撰写–审阅与编辑、撰写–原始草稿、软件、方法学。
致谢
作者感谢国家研究中心提供实验室空间和设备以完成本研究
Asmaa M. Elfiky|Eman Mohamed Shahy|Asmaa A. Mahmoud
