RUNX2通过HDAC3/H3K18la/PLAU轴抑制牙囊细胞衰老从而调控牙齿萌出

《Cell Death Discovery》：Histone lactylation mediates the regulation of dental follicle cells' senescence driven by RUNX2 during the process of tooth eruption

　　

摘要

锁骨颅骨发育不全（CCD）是一种由RUNX2突变引起的常染色体显性遗传病，其特征为恒牙萌出延迟或萌出失败；然而，牙齿阻生的发病机制尚不清楚。牙齿萌出是一个复杂的发育过程，其中牙囊发挥着至关重要的作用。尽管已知牙囊能够协调破骨细胞发生和成骨作用，但启动萌出的精确细胞机制仍未完全明确。此外，牙囊如何激活牙齿萌出信号，以及CCD患者牙囊中是否发生其他生物学改变，目前尚无报道。我们课题组此前的研究表明，RUNX2突变会抑制CCD患者牙囊细胞的衰老。细胞衰老参与多种生理和病理过程，越来越多的证据表明其是形态发生和组织重塑的动态调节因子。本研究探讨了牙囊细胞（DFCs）的衰老是否关键性介导牙齿萌出，并阐明其潜在的调控机制。牙囊组织分析显示，与健康对照组相比，CCD患者中SA-β-半乳糖苷酶阳性和P16^INK4a阳性细胞显著减少。动物研究表明，在正常牙齿萌出过程中，牙囊中衰老细胞逐渐积累，而在Runx2^+/-小鼠（表现为牙齿萌出延迟）中，这种积累受到抑制。通过烟酰胺单核苷酸（NMN）抑制野生型小鼠的牙囊衰老，同样导致牙齿萌出延迟，证实了DFCs衰老的功能必要性。在机制层面，RUNX2敲低或突变上调了HDAC3的表达，催化组蛋白去乳酸化，主要发生在H3K18位点。H3K18la水平的降低可能导致PLAU的转录沉默。因此，RUNX2敲低或突变通过HDAC3/H3K18la/PLAU轴抑制了DFCs的衰老。总之，我们的研究表明DFCs衰老是牙齿萌出的重要驱动因素，并鉴定了一种涉及组蛋白乳酸化的新型表观遗传调控机制，该机制调控RUNX2介导的细胞衰老。