单核RNA测序与谱系示踪揭示动脉粥样硬化中性别特异性的内皮细胞命运转归

《Communications Biology》：Sexually dimorphic transdifferentiation of endothelial cells in atherosclerosis

**摘要**动脉粥样硬化的性别差异在临床上已被认可，但内皮细胞（EC）状态与命运对这些差异的具体贡献机制仍未被完全阐明。本研究利用高脂饮食喂养的雌雄性 *Apoe*^?/?/*Cdh5-CreER*^T2/*Rosa26-mTmG* 小鼠，通过内皮细胞谱系示踪技术，对斑块形成的大动脉进行单核RNA测序。我们鉴定出九个性别偏向性的内皮细胞亚群，其中在雌性中富集的包括毛细血管型、淋巴型、*Sox17*⁺、*Myh11*⁺、*Mki67*⁺ 及 *Ly6a*⁺ 内皮细胞；在雄性中富集的包括 *Col8a1*⁺ 和 *Fmo2*⁺ 内皮细胞。基因轨迹分析和谱系示踪表明，约四分之一的GFP阳性内皮细胞谱系细胞会转归为脂肪细胞样、平滑肌细胞样或成纤维细胞样状态。雌性中内皮细胞向平滑肌细胞样的转归更为显著，而雄性中内皮细胞向脂肪细胞样的转归更为显著。利用 *pySCENIC* 进行的调控网络分析提示 *Klf2* 和 *Creb5* 在内皮细胞命运决定中发挥作用。这些发现揭示了与不同斑块表型相关的性别特异性内皮细胞谱系轨迹，并为性别导向的治疗研究提供了候选靶点。