基于人类多能干细胞的可规模化肺泡发生模型：直接上皮-间充质相互作用与力学拉伸联合驱动成熟肺泡样上皮分化

《Communications Biology》：Directed differentiation with mechanical simulation enhances alveolar-like features in human pluripotent stem cell-derived lung epithelium

摘要

基于人类多能干细胞（hPSC）的肺模型仍受限于祖细胞定向效率低和肺泡成熟不完全。本文提出一种稳健且可规模化的分化策略，无需细胞分选即可重复地获得高纯度（>85%）的胎儿肺祖细胞。这些细胞可形成远端芽尖类器官，重现人类胎儿晚期芽尖与晚期侧突上皮群体，并具有多谱系潜能。我们证明，与人类肺成纤维细胞直接共培养并结合Notch抑制，可促进细胞高效向胎儿AT1样和AT2样上皮状态分化，并通过转录组、蛋白及超微结构分析予以验证。重要的是，仅靠旁分泌信号并不充分，表明直接上皮-间充质相互作用是必需的。我们进一步整合了结合周期性拉伸的微型流控气-液界面培养系统。在该条件下，我们观察到力学转导相关及发育信号通路的激活，以及与更成熟肺泡样上皮状态一致的结构性与转录性变化。该平台建立了具有生理相关性的人类肺泡发生模型，为疾病建模和再生医学应用奠定了基础。