肿瘤微环境中解偶联蛋白1通过抑制NLRP3炎症小体介导的焦亡维持自然杀伤细胞抗肿瘤活性

《Communications Biology》：Forced expression of UCP1 counteracts the compromised activity of NK cells in the tumor microenvironment

　　

摘要

解偶联蛋白1（UCP1）是一种线粒体内膜蛋白，介导棕色脂肪组织中的非颤抖性产热。自然杀伤（NK）细胞是抗肿瘤免疫的关键效应细胞，但在肿瘤微环境中其功能受到抑制。我们在此表明，结直肠癌患者和荷瘤小鼠的肿瘤浸润NK细胞（TINKs）中UCP1表达下调，且与效应功能受损相关。NK细胞特异性UCP1基因敲除可加速肿瘤生长并减少肿瘤浸润。转化生长因子β1和缺氧通过下调C/EBPβ抑制UCP1转录。UCP1缺失会增加CD36/FABP4介导的脂肪酸摄取并改变线粒体呼吸功能，伴随线粒体损伤、线粒体DNA释放、NOD样受体家族富含嘧啶环蛋白3（NLRP3）炎症小体激活及细胞焦亡。强制表达UCP1可阻止肿瘤微环境诱导的细胞焦亡，并在小鼠模型和患者来源类器官中维持抗肿瘤活性。在NK细胞中通过基因修饰表达UCP1是一种针对肿瘤患者的潜在治疗策略。