UBE2T驱动的脂质代谢重编程将慢性炎症与胰腺癌进展联系起来

《Pancreatology》：UBE2T-Driven Lipid Metabolic Reprogramming Links Chronic Inflammation to Pancreatic Cancer Progression

　　**摘要****背景**胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度恶性的恶性肿瘤，与慢性炎症密切相关。然而，在PDAC进展过程中，持续炎症信号与脂质代谢重编程之间的分子联系仍未完全阐明。我们研究了泛素结合酶E2T(UBE2T)在此过程中的作用。**方法**在慢性炎症条件下，我们使用细胞功能实验、脂质组学分析、通路挽救实验和基因工程小鼠模型来评估UBE2T的作用。此外，我们进一步在体外和体内评估了β-1,2,3,4,6-五没食子酰基葡萄糖(PGG)的治疗效果，PGG此前已被鉴定为UBE2T的药理学抑制剂。**结果**炎症刺激增加了UBE2T的表达，而UBE2T的敲除则抑制了PDAC细胞的增殖以及与运动和侵袭相关的表型。脂质组学分析揭示了广泛的UBE2T依赖性的胰腺脂质谱重塑，并且UBE2T缺失后脂质积累减少。UBE2T的敲除降低了AKT磷酸化、固醇调节元件结合蛋白(SREBP1)的核积累以及脂肪酸合酶(FASN)的表达。AKT激活部分挽救了这些改变，而SREBP1的敲低或AKT的抑制则减弱了UBE2T诱导的甘油三酯积累，支持了AKT/SREBP1/FASN轴的参与。在体内，UBE2T缺失减轻了炎症相关的胰腺病理进展并减少了胰腺脂质积累。PGG治疗同样减少了病变负担、FASN表达和胰腺脂质积累，同时减弱了基质重塑。**结论**UBE2T将慢性炎症信号与PDAC进展过程中与AKT/SREBP1/FASN相关的脂质代谢重编程联系起来。UBE2T缺失和PGG治疗减弱了胰腺病理进展和脂质代谢重塑，支持UBE2T作为PDAC的潜在治疗靶点。**引言**胰腺导管腺癌(PDAC)是一种高度侵袭性的恶性肿瘤[1]。在全球范围内，胰腺癌是导致癌症相关死亡的第六大原因[2]。尽管在过去的半个世纪中，五年生存率已从大约3%提高到13%，但PDAC患者的预后仍然不佳[3]。这些临床挑战凸显了更好地了解驱动PDAC进展的分子过程并确定更有效治疗靶点的紧迫需求。持续炎症信号通过改变肿瘤细胞行为、重编程细胞代谢和重塑细胞外基质(ECM)来促进PDAC进展[4]，[5]，[6]，[7]。肿瘤内在的和微环境的炎症信号汇聚在转录和代谢网络上，使癌细胞能够适应慢性炎症应激。炎症介质，包括白介素，可以调节代谢基因表达和代谢通量，从而将炎症信号与代谢重编程联系起来[8]。然而，将慢性炎症与PDAC代谢改变联系起来的分子机制仍未完全阐明。阐明这种串扰可能会揭示新的治疗干预机会。越来越多的证据表明，代谢重编程，特别是失调的脂质代谢，对癌症进展有重大贡献[9]，[10]，[11]，[12]，[13]，[14]，[15]，[16]，[17]，[18]，[19]，[20]。慢性炎症信号可以通过调节脂肪生成酶和代谢通量来改变脂质代谢，从而促进肿瘤细胞适应和疾病进展[10]。脂肪酸合酶(FASN)是脂肪酸合成中的关键酶，在PDAC中经常被上调，并促进肿瘤生长[21]。更广泛地说，FASN驱动的脂质代谢已被证明与癌症中的代谢适应、治疗耐药和微环境重塑有关[22]，[23]。我们之前的研究表明，慢性炎症信号通过胆固醇代谢重编程促进胰腺癌进展[24]，而其他临床前研究进一步强调了脂质代谢重塑在PDAC中的重要性[25]，[26]。这些观察促使我们研究慢性炎症信号、脂质代谢重编程和PDAC进展之间的分子联系。泛素结合酶E2T(UBE2T)是一种E2泛素结合酶，最初因其在校对应贫血通路和维持基因组稳定性中的作用而被表征[27]，[28]。除了其在DNA损伤修复中的经典作用外，越来越多的证据将UBE2T与致癌炎症、代谢和免疫程序联系起来，包括肺腺癌中的白介素-6(IL-6)/信号转导和转录激活因子3(STAT3)信号、肝细胞癌中的嘧啶代谢重编程以及糖酵解相关的CD8? T细胞活性抑制[29]，[30]，[31]。我们之前的研究确定UBE2T是PDAC进展和化疗耐药的促进因素[32]，而后续研究表明UBE2T介导的p53降解促进PDAC中的糖酵解重编程、癌症相关成纤维细胞激活和ECM沉积[33]。然而，UBE2T是否在PDAC进展过程中将慢性炎症信号与脂质代谢重编程联系起来仍不清楚。在这项研究中，我们研究了UBE2T在炎症相关脂质代谢重编程和PDAC进展中的作用。我们进一步检查了UBE2T是否在脂质代谢重塑过程中调节AKT/SREBP1/FASN信号轴。最后，我们评估了β-1,2,3,4,6-五没食子酰基葡萄糖(PGG)在炎症相关PDAC进展的细胞和动物模型中的治疗效果，PGG此前已被鉴定为UBE2T的药理学抑制剂[32]。这些研究旨在界定UBE2T在炎症相关脂质代谢重塑和胰腺病理进展中的作用，并评估其作为治疗靶点的潜力。**章节片段****动物和实验设计**LSL-Kras^G12D/+/和Ube2t^flox/flox小鼠来自上海模型生物中心有限公司(中国上海)，Pdx1-Cre小鼠来自杰克逊实验室(美国缅因州巴港)。这些品系被杂交以产生LSL-Kras^G12D/+/; Pdx1-Cre(KC)小鼠和胰腺Ube2t缺陷小鼠(Ube2t^flox/flox; LSL-Kras^G12D/+/; Pdx1-Cre, UKC)。基因型通过使用补充表1中列出的引物进行聚合酶链反应(PCR)来确认。总共包括42只小鼠**炎症刺激上调UBE2T并增强PDAC细胞中的侵袭性表型**为了研究炎症刺激是否与PDAC中UBE2T的表达有关，我们检查了暴露于两种炎症刺激物LPS和IL-6后的UBE2T水平。Western blot分析显示，LPS增加了PANC-1和CFPAC-1细胞中的UBE2T表达(图1A)。同样，IL-6刺激增加了PANC-1、CFPAC-1和Capan-2细胞中的UBE2T表达(图1B)。这些发现表明，炎症相关的UBE2T诱导是对多种**讨论**慢性炎症驱动PDAC中的代谢重编程和恶性进展；然而，耦合这些过程的分子机制仍未完全阐明。在这里，我们表明炎症刺激增加了UBE2T的表达，并且UBE2T促进脂质代谢重塑和炎症相关的胰腺进展。在机制上，我们的发现支持AKT/SREBP1/FASN信号在UBE2T依赖性脂质代谢重编程中的参与。**数据可用性声明**本研究的所有支持性数据均可在合理请求下从通讯作者处获得。**披露声明**作者声明无利益冲突。**资金和附加信息**本研究由国家自然科学基金(编号：8246110030)、甘肃省卫生健康行业科研项目(GSWSKY2024-03)、兰州市青年科技基金(编号：2023-4-35)和兰州大学第二医院"萃英科技创新"应用基础研究计划(CY2024-MS-B14)支持。**致谢**我们真诚感谢所有使这项工作成为可能的实验团队参与者。李霞|马勇|李健|蔡蔚文|龙博|周年辉|焦佐义