免疫检查点抑制剂治疗后无症状性脂肪酶升高反映胰腺损伤伴体积减少，但临床后遗症极少

《Pancreas》：Asymptomatic Lipase Elevation After Immune Checkpoint Inhibitors Reflects Pancreatic Injury With Volume Loss but Minimal Clinical Sequelae

　　

研究目标：
免疫检查点抑制剂治疗（ICI-?）后的无症状脂酶升高（ALE）被认为是不同于临床胰腺炎的一种实验室异常。我们假设ALE代表定义为CT/PET扫描上显示胰腺炎影像学证据和/或CT胰腺体积测定（PV）上体积减少的胰腺损伤。我们研究了在ALE状态下继续ICI-?治疗的安全性。

方法：
我们识别了1146例在1个月内既有PET/CT又有脂酶测量的ICI治疗患者。无症状患者（n=1123）按脂酶水平分层：正常（n=837）、1–3×（n=222）或≥3×（n=64）正常上限（ULN）。我们在这些分层中的98例患者中比较了胰腺体积（基线对比1年以及≥20%体积减少的比例）。对于继续ICI-?治疗的患者，记录了临床后遗症（胰腺炎、内分泌/外分泌功能不全）。

结果：
正常脂酶队列未显示胰腺损伤证据。在脂酶1–3×ULN的ALE中，CT/PET很少显示胰腺炎（0.5%/2%）；28%出现≥20%的体积减少。在脂酶≥3×ULN的ALE中，CT+/PET+/≥20%体积减少分别见于9%/16%/57%（与1-3x ULN相比，每项特征P<0.0001）。脂酶≥3×组胰腺体积（中位数）显著下降（P<0.0001）。在ALE患者（n=33）和有症状胰腺炎患者（n=5）中继续ICI-?治疗，导致极少或无临床后遗症。

结论：
ICI-?后的ALE表示胰腺损伤，其最佳表征为体积减少。尽管如此，继续治疗耐受性良好，临床后遗症极少。尽管我们的数据并未改变当前管理方式，但它们确实表明ALE和ICI-P代表了共享病理生理学的临床谱系。

传统胰腺炎的诊断是在满足以下三项标准中任意两项时确立：（ⅰ）典型的胰腺疼痛（急性发作的持续性、严重的上腹痛，常放射至背部）；（ⅱ）脂酶/淀粉酶升高>3×正常上限（ULN）；以及（ⅲ）胰腺炎的影像学证据。1 除了以3× ULN作为胰腺炎的阈值外，脂酶水平的高低从未成为任何胰腺炎严重程度分级的一部分。2

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，已彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗，改善了多种癌症类型的生存结局。3,4 然而，随着ICIs的使用范围扩大，包括胰腺受累在内的免疫相关不良事件（irAEs）已日益被认识到。4,5

在胰腺irAEs中，无症状脂酶升高（ALE）是最常见的表现形式，但其临床意义仍不明确。3,6 ICI-?后的ALE可以从轻度到显著（>40× ULN）。7 在整个治疗过程中经常测量脂酶水平。尽管目前国家癌症合作网（NCCN）8 和不良事件通用术语标准（CTCAE）9 指南并未强制要求进行常规脂酶监测，但临床实践中的频繁监测通常反映了各机构试图检测亚临床器官毒性的努力。本研究并不主张扩大筛查；相反，它是在偶然发现ALE时表征其临床意义。10 CTCAE9 和 NCCN8 指南均对脂酶升高进行分级，表明较高的脂酶水平反映了更严重的胰腺损伤。胰腺炎是免疫治疗的可怕并发症。当前指南建议在确认胰腺炎时暂停/停止ICI-?治疗，但不建议在ALE时这样做。8,9

多项研究表明，ICI治疗期间大多数脂酶升高的患者不符合传统胰腺炎标准；大多数患者无症状且计算机断层扫描（CT）正常。3,11 一项涉及6450例ICI治疗患者（其中364例脂酶升高）的大队列研究显示，在脂酶升高的患者中，29%的胰腺损伤可归因于ICI，且不符合急性胰腺炎标准的患者可以安全地不间断地继续治疗。10

这引发了一个问题：ALE究竟是由于胰腺炎还是非特异性实验室异常？3,11 ALE的病因和意义仍不清楚。人们推测ALE代表了早期或亚临床的胰腺损伤，因为部分脂酶升高的患者随后会显示出胰腺炎的证据；ALE中的脂酶水平可以非常高；并且不存在任何明显的非胰腺脂酶升高原因。对ICI再挑战的担忧是发生严重胰腺炎（疼痛、局部并发症或器官衰竭）。

我们评估了非传统工具以进一步阐明ALE与胰腺损伤之间的相关性。一个顺机的选择是正电子发射断层扫描（PET）。癌症患者通常进行PET扫描以跟踪癌症治疗的进展。PET扫描可以识别炎症，但其对胰腺炎的敏感度高于CT的情况尚不明确。我们测试的第二个生物标志物是测量CT上胰腺体积的变化；两者在脂酶升高时增加，几个月后减少，我们之前已证明这在ICI-胰腺炎中会发生。7 胰腺体积测定（PV）已在其他胰腺疾病如慢性胰腺炎、自身免疫性胰腺炎和治疗相关萎缩中被研究。12

使用这两种生物标志物（PET扫描阳性和胰腺体积变化），我们组建了一个正在接受ICI治疗且PET/CT和脂酶测量时间相隔在1个月以内的回顾性患者队列；选择这个时间窗口是为了避免假阴性，因为轻度胰腺炎的影像学证据通常在几周内就会消退。他们的基线和随访PET/CT经过审阅。我们将胰腺损伤定义为PET/CT上的胰腺炎证据和/或胰腺体积测定上的体积减少，并将其与传统的腺泡损伤标志物血清脂酶相关联。使用该队列和胰腺损伤的定义，我们旨在（a）评估ALE与胰腺损伤之间的关联；（b）评估在我们的队列中对脂酶升高进行分级的价值；（c）表征尽管存在ALE仍继续ICI-?治疗的患者中胰腺损伤的进展；以及（d）确定临床后遗症，包括有症状的胰腺炎和功能器官衰竭（糖尿病和外分泌功能不全）。

材料与方法
研究设计与患者选择
我们对在一家三级癌症中心接受ICI治疗的患者进行了回顾性队列研究。本研究已获我们机构审查委员会批准。查询了2010年1月至2024年9月的电子病历以识别特定的患者队列。主要纳入标准是在脂酶测量的30天内进行了PET/CT检查（指数PET/CT），无论影像检查与实验室检测的顺序如何。以下患者被排除在体积和结局分析之外：存在可能干扰对ICI相关胰腺损伤评估的既往胰腺疾病，包括已知的慢性胰腺炎、胰腺导管腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、胰腺转移瘤或既往胰腺手术。影像质量不佳、影像随访不完整或缺少适合体积分析的CT扫描的患者也被排除。此外，当有明确记录时，脂酶升高存在与胰腺损伤无关的其他原因（例如急性肾衰竭、肠缺血）的患者被排除在损伤和结局分析之外。

本研究纳入的患者根据脂酶测量时的症状分为：无症状和有症状。无症状患者根据自ICI治疗开始以来的峰值脂酶水平进一步分类，符合综合癌症网络（NCCN）标准：8 正常、1–3×正常上限 [ULN]、3–5× ULN和>5× ULN。所有有症状患者的脂酶>1× ULN（图1）。

图1 患者流程桑基图。研究队列（n=1146）按症状状态、脂酶水平、影像学发现和ICI继续治疗进行分层。

影像与体积测定
所选题群中的胰腺体积评估使用CT扫描进行，方法如Thomas等人之前描述的那样。7 最多纳入5次CT扫描：2次ICI前CT扫描以评估基线胰腺体积；指数PET/CT之前的CT扫描；用于初步识别患者的指数PET/CT中的CT部分；以及指数扫描后1年内的最近一次CT。胰腺体积减少通过比较指数前CT与指数PET/CT后1年内进行的最近CT来定义。体积使用RayStation（RaySearch Laboratories，瑞典斯德哥尔摩）内的自动化、基于AI的分割软件计算，以评估与ICI治疗相关的变化。由于器官轮廓是由自动算法生成的，体积评估保持客观，并且本质上对临床实验室数据和症状状态进行了盲法处理，有效地消除了潜在的观察者偏倚。此外，我们检查了胰腺损伤的模式，比较了在脂酶升高时预期的体积增加（在传统炎性胰腺炎中可见）与在ICI相关损伤中1年内观察到的体积减少。

体积测定队列
在PET/CT上按胰腺炎证据对亚类患者分为PET+/CT+、PET+/CT?和PET?/CT?。从每个类别中，选择患者进行体积分析，排除有胰腺肿瘤、转移或既往胰腺手术的患者。正常和1–3× ULN组中的所有PET/CT阳性患者均被纳入，并额外纳入年龄和性别匹配的随机抽样PET?/CT?患者。对于3–5× ULN、>5× ULN和有症状>1× ULN组，所有有随访CT扫描的患者均被纳入（图1）。

胰腺损伤的证据
在CT扫描上，这包括胰腺增大、不均匀强化、胰腺周围脂肪条纹或与急性胰腺炎一致的积液。在PET扫描上，与肝脏背景相比，实质内FDG摄取增加（局灶性或弥漫性），排除原发性或转移性肿瘤受累，被认为是胰腺炎症的指标。在ICI-?前配对CT的体积测量以及正常脂酶患者的体积测定中，<5%的患者注意到≥20%的体积减少。因此，随访影像上≥20%的胰腺体积减少被认为是胰腺损伤的证据（图2）。

图2 胰腺损伤的证据。有症状和无症状（ALE）组中PET+、CT+、≥20%体积减少的患病率。

结局
对于不论脂酶升高、症状或PET/CT发现如何均继续ICI治疗的患者（表1），我们评估了：(1)随访中胰腺损伤的证据（PET/CT发现或≥20%体积减少）；(2)胰腺炎症状的发展；(3)新发糖尿病；(4)外分泌胰腺功能不全；以及(5)复发的或低脂酶水平。临床结局通过纵向回顾电子病历（EMR）评估至每位患者在指数事件后的最后一次临床就诊。

表1 ICI继续治疗后的结局
临床变量 n (%)
ALE (n=65) 有症状 (n=19) 总计 (n=84)
继续ICI治疗 33 (51) 5 (26) 38 (45)
继续ICI治疗者在随访中的结局
胰腺损伤的证据* 22 (67) 5 (100) 27 (71)
PET: 强烈的FDG摄取 0/29? (0) 1/4? (25) 1/33? (3)
CT: 胰腺炎发现 0 1 (20) 1 (3)
胰腺炎症状? 0 0 0
新发糖尿病 0 1 (20) 1 (3)
胰腺功能不全§ 1 (3) 0 1 (3)
复发的脂酶升高 9 (27) 1 (20) 10 (26)
低血清脂酶 1 (3) 0 1 (3)
*基线PET和/或CT扫描上的胰腺炎，和/或随访中的≥20%体积减少。
?分母代表进行随访PET扫描的患者数量。
?症状包括腹痛、恶心和呕吐。
§服用酶替代治疗的外分泌胰腺功能不全。

数据分析与可视化
数据在Microsoft Excel中收集和分析。使用配对t检验比较ICI前的胰腺体积以评估治疗开始前两次连续ICI前CT扫描之间胰腺体积的稳定性。使用Wilcoxon符号秩检验比较脂酶升高时与之前以及随访的胰腺体积。使用Fisher精确检验比较≥20%体积减少的患者比例。使用Microsoft Excel、Word和Visio创建条形图、表格和桑基图。

结果
患者队列与特征
共识别出1146例接受ICI治疗且在1个月内进行了PET/CT并符合研究标准的患者。其中1123例（98%）在脂酶测量时无症状，23例（2%）有症状（图1）。

在无症状患者中，人口统计学和ICI治疗的分布在脂酶类别之间均衡，组间未观察到具有统计学意义的差异（表2）。

表2 按脂酶水平分层的无症状患者基线特征
特征 总计 (n=98) 正常脂酶 (n=33) 1–3× ULN (n=30) ≥3× ULN (n=35) P*
年龄，中位数 (IQR) 63.81 (54.55–70.47) 62.06 (53.23–67.95) 63.32 (57.18–77.36) 66.34 (56.16–71.67) —
性别，n (%)
男性 62.24 60.61 60.00 65.71 —
女性 37.76 39.39 40.00 34.29 —
ICI治疗，n (%)?
PD-1抑制剂 86.73 87.88 76.67 94.29 0.13
PD-L1抑制剂 17.35 18.18 26.67 8.57 0.10
CTLA-4抑制剂 23.47 24.24 23.33 22.86 1.00
联合治疗 31.63 25.71 33.33 36.36 0.38
*脂酶≥3× ULN对比<3× ULN的Fisher精确检验。
?类别不互斥。

无症状脂酶升高清群
在无症状队列（n=1123）中，脂酶水平为正常（n=837）、1–3× ULN（n=222）、3–5× ULN（n=35）和>5× ULN（n=29）。患者选择、脂酶分层以及纳入体积测定队列在（图1）中有摘要。我们结合正常+1–3×和3–5 + >5× ULN进行体积分析，因为我们发现在这些类别之间≥20%体积减少无差异（分别为P=0.13和0.27）。

在ALE患者中停止ICI治疗的原因包括疾病进展（40.9%）、ICI-P或ALE（13.6%）、非胰腺irAEs（最常见的是结肠炎，其他为肺炎、关节炎和肾炎）（24.2%）以及其他杂项原因（例如手术、死亡、治疗完成和缓解）。

有症状队列
在有症状患者（n=23）中，我们选择了所有任何脂酶升高且有随访CT扫描者（n=19）（图1）。

停止治疗的原因包括疾病进展36.8%、胰腺炎/胰腺炎后脂肪酶反复升高36.8%、其他免疫相关不良事件21.1%及其他原因。

PET/CT与体积评估

在基线时，对全部无症状队列（n=1123）进行了CT阳性和PET阳性评估。脂肪酶正常患者中CT+/PET+极为罕见（0.1%）。在脂肪酶升高（ALE）患者中，脂肪酶≥3×正常值上限（ULN）组的CT+/PET+发生频率高于1–3× ULN组（CT+ 9% vs. 0.5%，PET+ 16% vs. 2%；分别为P=0.004和P=8.0×10??）。总体而言，29例患者PET阳性，其中11例在CT正常的情况下PET呈阳性（图3A为示例），且部分PET显示较CT更为广泛的炎症证据，证明了PET在检测早期炎症变化方面具有更高的敏感性。

图3：A1和A2，脂肪酶峰值升高后1个月内的PET阳性CT阴性胰腺损伤示例；（B）脂肪酶峰值升高前（B1）和后（B2）的代表性CT胰腺体积测量。

共有98例无症状患者接受了胰腺体积测量。基线PET/CT在ICI起始后中位±IQR 6.57（3.12–12.88）个月时进行。用于体积比较的治疗前CT在基线PET/CT之前中位±IQR 2.52（1.77–3.97）个月完成，而随访CT在ICI起始后中位±IQR 14.71（10.56–22.26）个月时进行。

脂肪酶正常者33例，1–3× ULN者30例，≥3× ULN者35例（3–5× ULN n=18，>5× ULN n=17）。为隔离ICI治疗作为体积变化的致病因素并排除癌症恶病质或类固醇等混杂因素，我们分析了治疗前影像；ICI治疗前的CT扫描显示体积无显著变化（P=0.62）。此外，脂肪酶升高时的胰腺体积与升高前影像相比无增加（P=0.63）。用于计算体积丢失的前后CT扫描间隔中位±IQR为10.49（7.23–13.47）个月。

体积分析显示脂肪酶正常和1–3× ULN患者的变化极小（图4）。相比之下，脂肪酶≥3× ULN的患者表现出显著的胰腺体积丢失（图3B为示例），中位体积±IQR从77.8（67–87）降至53.1（34–77）cm3（P=7.8×10??）（图4），且57%显示≥20%的体积减少，而1–3× ULN组为28%（P=0.046）（图5）。≥3× ULN组与1–3× ULN组之间的体积变化百分比比较显示差异显著（P=0.00932）（图5）。重要的是，尽管肿瘤学状态相似，脂肪酶正常和<3× ULN队列缺乏体积丢失，这作为内部对照证实了萎缩与生化损伤相关，而非全身性体重减轻。此外，35例脂肪酶≥3× ULN患者中22例（63%）表现出至少一项胰腺损伤的影像学特征，而30例1–3× ULN患者中仅10例（33%）（图2）。

图4：不同脂肪酶类别下脂肪酶峰值升高前后胰腺体积中位数。误差线代表四分位间距。

图5：不同脂肪酶类别下胰腺体积丢失情况。堆叠柱状图显示不同脂肪酶类别中显著（≥20%）胰腺体积丢失的患者百分比。*P值代表与脂肪酶正常组的比较。

有随访影像的症状患者（n=19）表现为中位体积从73.9降至49.1 cm3（P=0.012），67%显示≥20%的体积丢失（图4和5）。

继续ICI治疗患者的临床结局

临床结局通过每位患者最后一次可用病历就诊进行评估。在继续ICI治疗的ALE患者中，22/33（67%）有胰腺损伤的证据，但无一例出现胰腺炎症状。1例患者（3%）出现新发糖尿病，1例患者（3%）出现胰腺外分泌功能不全。9例患者（27%）出现脂肪酶反复升高。在继续ICI治疗的有症状患者中（n=5），所有患者均表现出胰腺损伤的证据；1例患者（20%）出现新发糖尿病，无一例出现外分泌功能不全。这些结局汇总于表1中。临床结局通过电子病历（EMR）中每位患者的最后记录就诊进行评估。

讨论

免疫检查点抑制剂已改变了癌症管理，但其使用常因免疫相关不良事件（包括胰腺炎症）而复杂化。关于无症状脂肪酶升高（ALE）的临床意义仍存在关键的知识空白：即它究竟代表一种良性的实验室假象，还是真正胰腺损伤的亚临床表型。在本研究中，我们表明，在ICI治疗后，胰腺损伤的结构性证据（即影像学上的胰腺炎或CT体积测量上的胰腺体积丢失）仅出现在脂肪酶升高的情况下。虽然对脂肪酶升高的精细分级在临床上并无用处，但3× ULN的截断值可识别出一组胰腺损伤高发率约60%的患者。最常见的损伤证据是可测量的（≥20%基线水平）但亚临床的胰腺体积丢失。该损伤大多无症状，且在大多数患者中PET或CT上未见可见变化。关键的是，尽管存在结构性损伤，继续ICI治疗在大多数患者中并未导致任何显著的临床后果，支持了在精心筛选的个体中继续治疗的可行性。

本研究中胰腺体积丢失的临床意义运作于两个不同层面。首先，在机制层面，它表明ALE并非良性的实验室假象，而是反映了可测量的结构性器官损伤，类似于免疫性心肌炎中即使在没有明显心力衰竭的情况下也可在心脏MRI上检测到的亚临床心肌纤维化。其次，在治疗决策层面，它为更宽松的管理方法提供了生物学依据：如果结构性损伤常见但临床进展罕见，则损伤谱支持选择性而非自动性的停药策略。重要的是，本文并不主张对无症状的ICI治疗患者进行常规脂肪酶监测。当前NCCN和CTCAE指南未规定常规脂肪酶监测；此处描述的ALE临床意义适用于脂肪酶升高被偶然发现的情况。

聚焦于脂肪酶水平、功能成像和体积变化，我们确定脂肪酶升高≥3× ULN为检测胰腺损伤的关键阈值，进一步的细分不提供额外的临床效用。我们的研究结果建立了检测免疫介导胰腺损伤的敏感性层级：生化信号（脂肪酶升高）最先出现，其次是结构性重塑（体积丢失），然后是代谢活性（PET阳性），最后是明显的放射学变化（CT发现）。为应对癌症恶病质或类固醇暴露等潜在混杂因素，我们利用脂肪酶正常和<3× ULN的队列作为内部对照。尽管所有组的肿瘤学特征相似，显著体积丢失严格局限于≥3× ULN或有症状的患者，这提示了器官特异性免疫机制而非非特异性全身效应。这一策略有效地将ICI相关的生化损伤隔离为重塑的主要驱动因素，因为全身性因素预计会同等影响所有脂肪酶分层。这进一步得到了我们对ICI治疗前CT扫描分析的支持，该分析显示免疫治疗开始前胰腺体积稳定，从而将ICI治疗隔离为观察到的重塑的致病因素。

主要的结构性后果并非经典胰腺炎中预期的炎症，而是显著的胰腺体积丢失，这经常在PET/CT发现正常的情况下发生。PET和CT阳性率较低，且PET的敏感性显著高于CT，这一模式与既往报道中FDG-PET在识别自身免疫性和免疫介导性胰腺炎方面具有优势一致。有趣的是，早期体积扩张的缺失提示了一种比传统"间质性胰腺炎"更轻的表型。延迟性体积丢失的发展提示了一种以纤维生成为主的损伤模式。

临床上，ICI治疗引起的胰腺损伤至少在三个独特特征上不同于任何已知的其他形式胰腺炎。它主要以无痛为特征；传统影像学检查通常正常；且在脂肪酶升高后，胰腺体积丢失是最常见的特征。少数患者表现为有症状的胰腺损伤。在这些个体中，胰腺体积丢失与脂肪酶升高≥3× ULN的无症状患者中观察到的相当。这支持了共同的潜在损伤表型，表明ALE和ICI-P并非不同的实体，而是同一免疫介导过程的临床谱。该损伤主要表现为随后的体积丢失，支持了有限急性炎症后继以腺泡耗竭和纤维生成重塑的模型。因为它们共享这一病理生理机制，疼痛的存在或缺失很可能反映的是损伤的临床表达，而非潜在组织损伤性质或严重程度的差异。我们推测靶点可能是基质细胞和腺泡细胞共有的蛋白，损伤在大多数情况下主要累及基质，而更为广泛的腺泡受累则导致典型的胰腺炎。

近期一项关于ICI治疗患者高脂酶血症的大规模研究同样表明，大多数脂肪酶升高的患者不符合临床明显胰腺炎的标准，这与我们的谱假设一致。

这些发现的临床管理意义深远。当前NCCN和CTCAE指南区分ALE与胰腺炎：无症状酶升高通常不引起治疗中断，而症状性胰腺炎则需要剂量延迟或停用。NCCN 2025年算法允许在轻度ALE（≤3× ULN）情况下继续免疫治疗，对中重度病例进行临床评估，并建议在升高持续或出现症状时进行影像学检查。需要澄清的是，我们的研究并不提议立即彻底改革当前的管理方案；相反，它主张实现概念转变，将ALE和ICI-P视为同一潜在损伤谱的不同临床表达而非不同实体。在我们的队列中，继续ICI治疗耐受性良好，下游临床后果的发生率极低。这些假设生成性数据支持选择性继续治疗策略而非自动停药，并呼吁开展前瞻性试验以正式评估症状消退后继续ICI治疗和再挑战的安全性。在有症状患者中，症状消退后恢复免疫检查点抑制剂治疗的结局良好，进展至糖尿病或胰腺外分泌功能不全的情况极少。

在传统急性胰腺炎中，一旦诊断确立，常规连续监测胰腺酶不被推荐，因为血清脂肪酶与疾病严重程度、临床病程或恢复不相关。与修订版亚特兰大分类一致，疾病严重程度由器官衰竭和局部或全身并发症定义，而非由酶升高的幅度或持续时间定义。急性胰腺炎后的长期随访同样不强制要求所有患者进行常规生化筛查；胰腺外分泌功能不全或糖尿病的评估通常由症状或存在显著结构性损伤（如坏死或萎缩）指导。

我们的研究还为最佳监测策略提供了新见解。虽然ALE与客观胰腺损伤相关，但即使通过最后一次临床就诊进行纵向评估，临床有意义的进展率也很低，这支持了与传统胰腺炎原则一致的策略。一旦识别出损伤，常规脂肪酶监测是不必要的，且胰腺外分泌功能不全的检测应由症状而非常规筛查指导。在有症状个体中，粪便弹性蛋白酶是一种有用的诊断方法。鉴于在其他胰腺疾病状态下胰腺萎缩与新发糖尿病之间的已知关联，对具有体积丢失或持续性损伤证据的患者进行年度HbA1c评估是合理的。

应承认若干局限性。胰腺损伤的复合定义（PET阳性、CT异常或≥20%体积丢失）是操作性推导的，而非以组织病理学金标准进行验证的；在本回顾性队列中未能进行组织病理学确认，组织学诊断仍然是未来研究的重要方向。PET评估未对脂肪酶值进行盲法评估；然而，不同脂肪酶分层间差异化的发现模式反驳了系统性偏倚的存在。继续ICI治疗的有症状患者数量较少，这是当前指南驱动临床实践的直接结果。然而，通过使用ALE患者作为替代安全性模型——即那些表现出结构性损伤（体积丢失）却能耐受继续治疗的个体——我们提供了证据表明胰腺可能对免疫介导的重塑具有比之前假设的更好的耐受性。胰腺体积分析必然仅限于有随访影像的患者，这可能引入选择偏倚。此外，虽然临床结局通过最后一次可用病历记录进行评估，但总随访时间未标准化，而是根据个体肿瘤学治疗时间线而变化。

尽管如此，这种纵向方法在整个患者护理期间为延迟性功能后遗症提供了全面筛查。此外，影像检查时机和方式的变化可能影响了检测胰腺损伤的敏感性。然而，容积测量、功能影像和临床数据的相互印证使我们对总体发现充满信心。总体而言，我们的发现将ALE定位为一种亚临床表型，而非孤立的实验室异常，它与ICIP处于共同的损伤谱系之上，其特征为PET上可见的代谢活性及进行性体积丧失。尽管存在这种结构损伤，临床进展仍然罕见，表明在精心选择的患者中继续治疗是可行的。虽然需要更长的随访来确定所观察到的体积丧失的长期意义，但这些数据支持了一种修订的概念框架，即将ALE和ICIP视为单一疾病连续谱。最终，这些具有假设生成价值的发现表明，在症状消退后尝试恢复治疗可能是合理的，这或许能够避免不必要地终止挽救生命的肿瘤治疗。