《European Journal of Neurology》：Continuous Subcutaneous Foslevodopa/Foscarbidopa Improves Nonmotor Symptoms and Fluctuations in Parkinson's Disease
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背景：帕金森病（Parkinson's disease, PD）中的非运动波动（nonmotor fluctuations, NMFs）是一种异质性且致残的特征，通常与口服左旋多巴引起的脉冲样多巴胺能刺激相关。持续皮下输注福司左旋多巴/福司卡比多巴（conti
背景：帕金森病（Parkinson's disease, PD）中的非运动波动（nonmotor fluctuations, NMFs）是一种异质性且致残的特征，通常与口服左旋多巴引起的脉冲样多巴胺能刺激相关。持续皮下输注福司左旋多巴/福司卡比多巴（continuous subcutaneous foslevodopa/foscarbidopa infusion, CSFLI）可提供24小时左旋多巴输注，已有明确的运动获益，但关于NMFs的真实世界数据有限。研究人员调查了启动CSFLI后3个月内运动并发症、非运动症状和NMFs的变化。
方法：这项前瞻性、单中心、真实世界研究中，66例晚期PD患者启动CSFLI。40例患者可获得为期3个月的纵向数据。使用统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）第IV部分评估运动并发症，UPDRS第III部分评估运动严重程度，非运动症状量表（Nonmotor Symptom Scale, NMSS）评估非运动症状；使用非运动波动评估问卷（Nonmotor Fluctuation Assessment questionnaire, NoMoFa）评估非运动波动。其他经过验证的量表用于评估睡眠、情绪、疲劳、自主神经和行为症状。纵向变化采用配对参数或非参数检验（视情况而定）进行分析，并进行错误发现率（false discovery rate, FDR）校正。
结果：3个月后，运动并发症显著改善，OFF时间和伴异动症的ON时间减少。非运动症状负担也得到改善，NoMoFa总分和NMF-OFF评分显著降低，而NMF-ON保持不变。睡眠相关症状、抑郁症状和生活质量也观察到改善，而情感淡漠、自主神经症状和日间嗜睡无显著变化。
结论：CSFLI与运动并发症和非运动波动的改善相关，尤其是与OFF相关的NMFs，并在特定非运动症状方面带来获益。这些发现为CSFLI在PD患者NMFs管理中的潜在作用提供了初步的真实世界证据。
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种复杂的神经退行性运动障碍，运动症状与非运动症状（nonmotor symptoms, NMS）贯穿整个病程。随着疾病进展，运动波动和非运动波动（nonmotor fluctuations, NMFs）常难以通过口服药物控制，而器械辅助治疗可能成为改善生活质量的有效策略。治疗相关运动并发症源于左旋多巴吸收的外周药代动力学因素与纹状体多巴胺缓冲能力进行性丧失的相互作用，间歇性口服左旋多巴导致脉冲样多巴胺能刺激，进而诱发剂末现象和左旋多巴诱导的异动症。NMFs临床表型复杂，其机制尚未完全阐明，可先于或伴随运动并发症出现，也可独立发生，部分症状甚至仅在ON（开期）或OFF（关期）状态出现。尽管一些NMS对多巴胺能治疗有反应，但也有症状可能源于5-羟色胺能和去甲肾上腺素能等非多巴胺能系统的改变。即使联合多巴胺激动剂、金刚烷胺、选择性单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂等口服辅助治疗，症状控制仍不理想。持续多巴胺能刺激策略可稳定血浆左旋多巴水平，提供更一致的临床获益。福司左旋多巴/福司卡比多巴是一种可溶性左旋多巴/卡比多巴前药制剂，通过24小时持续皮下输注（continuous subcutaneous foslevodopa/foscarbidopa infusion, CSFLI）给药，已有临床试验证实其运动疗效和良好安全性，但关于NMFs的真实世界数据有限。为此，研究人员开展了一项前瞻性、单中心、真实世界研究，纳入66例晚期PD患者，评估从口服左旋多巴转换为CSFLI治疗3个月后运动并发症、NMS和NMFs的变化。
该研究在意大利坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”第一神经病学运动障碍单元进行。在40例完成3个月随访的患者中，CSFLI不仅改善了运动并发症和运动波动，还显著减少了以OFF相关为主的非运动波动，并改善了睡眠、抑郁症状和生活质量，提示CSFLI可能在NMFs管理中具有潜在价值。
研究人员主要采用了以下关键技术与方法：应用统一帕金森病评定量表（UPDRS）第III/IV部分评估运动严重度及运动并发症；应用非运动症状量表（NMSS）、非运动波动评估问卷（NoMoFa）、帕金森病睡眠量表第二版（PDSS-2）、Epworth嗜睡量表（ESS）、帕金森病自主神经功能障碍量表（SCOPA-AUT）、Beck抑郁量表第二版（BDI-II）、帕金森焦虑量表（PAS）、情感淡漠评价量表（AES）、疲劳严重程度量表（FSS）、冲动控制障碍问卷（QUIP-ICD/RS）以及帕金森病生活质量问卷（PDQ-8）等分别评估相应非运动症状；计算左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）以量化多巴胺能治疗负担。统计学上采用配对参数或非参数检验，并通过错误发现率（FDR）校正控制多重比较，另辅以探索性多变量线性回归和事后基线校正回归分析。
3.1 运动和治疗特征：3个月后，UPDRS第IV部分总分显著下降，且伴有异动症的ON时间、致残性异动症和OFF时间均显著减少。左旋多巴基础LEDD和总LEDD较基线显著增加，多巴胺激动剂、MAO-B抑制剂和COMT抑制剂使用比例有数值下降但无统计学意义。
3.2 非运动特征：UPDRS第I部分和NMSS总分均显著降低，NMSS中的睡眠/疲劳、情绪/认知、胃肠道、泌尿及杂项领域显著改善。NoMoFa总分和NMF-OFF分数显著下降，NMF-ON无变化；其中抑郁/焦虑、睡眠/疲劳和杂项领域改善。PDSS-2总分及其夜间运动不能、晨起运动不能项目均显著改善；BDI-II和PDQ-8也显著改善。日间嗜睡、焦虑、疲劳、情感淡漠、自主神经症状和冲动控制行为未见显著变化。
3.3 探索性多变量线性回归分析：以NoMoFa总分纵向变化为因变量的模型中，较低基线NMSS总分与NMFs更大改善显著相关，而年龄、总LEDD和OFF状态UPDRS第III部分评分无关；以UPDRS第IV部分变化为因变量的模型未发现显著预测因素。
3.4 事后探索性分析：运动OFF时间变化与3个月时NoMoFa总分或其子分数无显著相关；总LEDD和左旋多巴LEDD的变化也与临床结局无显著相关。
3.5 退出分析：51例可评估患者中11例（21.6%）提前中止，最常见原因为依从性差/照护者问题（36.3%），其次为神经精神并发症（27.3%）和输注部位皮肤反应（18.2%）。早期退出者基线总LEDD较低、蒙特利尔认知评估（MoCA）分数较低、改良Hoehn-Yahr（mH&Y）分期稍高，但FDR校正后均无统计学意义。
讨论部分指出，CSFLI相关的NMFs改善主要由OFF相关成分驱动，这与既往研究一致。运动OFF时间减少与NMFs改善之间无显著统计学关联，提示非运动获益可能并非单纯由运动改善介导，但受样本量和观察性设计限制，不能据此判定非运动效应独立于运动改善。此外，治疗期间总LEDD增加，因此不能将临床获益完全归因于连续输注的方式。较低的基线NMS负担与NMFs改善相关，提示多巴胺能系统完整性可能影响非运动疗效。治疗持续性方面，约五分之一患者中止治疗，主要原因包括装置管理和神经精神不良事件；有精神病病史合并轻度认知损害者可能更易出现严重神经精神并发症，需谨慎筛选和监测。由于疗效分析仅纳入完成者，可能高估真实获益。研究结论：本研究的初步证据表明，CSFLI可能与NMFs（尤其是OFF状态下发生的NMFs）的改善相关，同时强调非运动领域反应的异质性以及治疗耐受性和持续性的重要性，但需更长随访时间的研究加以证实。
