摘要
糖尿病心肌病（DCM）是一种与糖尿病相关的心肌病变，是导致糖尿病相关心力衰竭的重要原因。内质网（ER）应激在DCM中发挥关键作用，但其上游调控机制仍未完全阐明。通过分析基因表达综合数据库（GEO）中的单细胞转录组数据，研究了DCM中的细胞异质性。利用超声心动图、血清生化检测和组织学分析建立并验证了小鼠DCM模型。通过Western blot检测TNFAIP1的表达。使用HL-1心肌细胞和新生小鼠心肌细胞（NMCMs）构建了高糖诱导的DCM细胞模型。通过TUNEL染色、Annexin V/PI染色、CellRox探针、RT-qPCR和Western blot评估细胞损伤和TNFAIP1表达。最后，构建了TNFAIP1敲低DCM小鼠模型，并通过超声心动图、血清生化检测、组织学分析等方法进一步验证了体外实验结果。单细胞分析显示，TNFAIP1+心肌细胞在DCM中富集，其差异表达基因富集于p38 MAPK和凋亡信号通路。TNFAIP1在DCM小鼠模型和细胞模型中的表达均显著上调。TNFAIP1过表达激活了p38 MAPK介导的内质网应激，增加了ROS水平，并促进凋亡，而TNFAIP1敲低则产生相反效果。p38 MAPK通路抑制剂SB203580、内质网应激抑制剂TUDCA和内质网应激诱导剂Thapsigargin可显著逆转上述效应。最后，体内实验进一步证实，TNFAIP1敲低改善了DCM小鼠心肌损伤的进展。TNFAIP1通过p38 MAPK介导的内质网应激-凋亡轴促进DCM进展，从而确定TNFAIP1作为DCM的潜在治疗新靶点。
图文摘要
TNFAIP1在高糖诱导的糖尿病心肌病（DCM）中显著上调，其通过p38 MAPK信号通路激活内质网应激，从而促进心肌细胞损伤。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究的数据可向通讯作者合理申请获取。
