2022年视神经炎诊断标准（ICON 2022）下的假阳性病例：临床与影像学特征及诊断失败点

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：False-Positive Cases Classified by the 2022 Optic Neuritis Criteria: Clinical and Radiological Features

　　

背景：视神经炎（optic neuritis, ON）历史上误诊率高达60%，促使2022年诊断标准制定。然而，临床实践中仍可能存在残余诊断失败。目的：确定ON误诊频率和原因，并识别2022标准内的失败点。方法：研究人员开展回顾性研究，纳入连续疑似ON并接受抗水通道蛋白4（anti-AQP4）自身抗体检测的患者。评估误诊频率、潜在病因及2022诊断标准内的失败点。按标准分类病例，并确定最终诊断。系统分析临床表现（单侧与双侧受累、相对传入性瞳孔缺陷（RAPD）和眼底镜检查）及辅助检查（血清和脑脊液（CSF）抗体、磁共振成像（MRI）包括钆增强和T₂信号、光学相干断层扫描（OCT））。结果：59例患者中，3例（5.1%）被误诊；1例符合确诊ON标准，2例符合可能ON标准。最终诊断为非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）、视盘玻璃疣和功能性神经障碍（FND），后者在详细影像学和症状学复核后重新分类。2例存在RAPD，2例OCT异常。3例均显示MRI视神经T₂高信号，但均无钆增强。所有病例抗AQP4、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（anti-MOG）和寡克隆带均阴性。结论：应用2022标准后误诊率降至5.1%，但尽管存在典型临床表现、OCT异常和视神经T₂高信号，错误仍持续存在。通过赋予视神经钆增强更大诊断权重可能获得更高特异性。

论文主体解读：研究背景方面，ON是年轻患者最常见的视神经病，常为复发性自身免疫神经系统疾病的首发表现；疑似ON患者中28.2%在10年内发生多发性硬化（MS），18—50岁患者升至33.7%，脑MRI异常者15年风险达72%。因此，疑似ON的诊断框架直接影响免疫治疗策略及视功能恢复和复发预防。历史上疑似ON转诊队列近60%最终为替代诊断，多为过度诊断。2022年国际共识诊断标准（ICON 2022）整合临床表型与MRI、OCT、血清和CSF自身免疫生物标志物，以减少诊断错误；但应用ICON 2022后假阳性频率数据少，且哪些具体成分在非炎症性模拟疾病（mimics）中易导致特异性下降尚不清楚。本研究旨在确定疑似ON队列假阳性分类频率、潜在病因及ICON 2022中相关临床和辅助检查项目，以改进标准应用并提高诊断准确性。研究人员开展回顾性观察性研究，基于巴西圣保罗大学医学院附属医院（Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil）2024至2026年连续患者病历审查，遵循STROBE指南并经伦理委员会批准。来源为神经疾病自身抗体研究机构生物样本库中因疑似ON常规接受血清anti-AQP4检测者。回顾性应用ICON 2022时仅使用初诊怀疑时或初诊检查阶段可得信息，分类为确诊ON（definite ON）或可能ON（possible ON）并记录临床模式A、B、C；最终诊断整合初诊表现、辅助检查、纵向随访和专家复核，替代病因归为过度诊断组。分析误诊频率、替代诊断分布、ICON分类比例及相关临床/辅助项目（RAPD、眼底、OCT、视神经T₂高信号、钆增强、血清/CSF生物标志物）；探索性诊断准确性分析以最终诊断参考、definite ON为阳性。结果部分原文未设小标题，按结果段落归纳如下。误诊频率与最终诊断：共59例连续疑似ON患者，女性42/59（71.2%），中位年龄41岁（四分位距IQR 32.5—54）。按2022年Petzold标准（ICON 2022），definite ON 34/59（57.6%）；临床模式A、B、C分别为28/59（47.5%）、25/59（42.4%）、6/59（10.2%）。全部检测血清anti-AQP4，阳性7例（11.9%）；36/59检测anti-MOG，阳性6例（16.7%）；36/59检测CSF寡克隆带（OCB），2型或3型阳性8例（22.2%）；19/59行OCT，视网膜神经纤维层（RNFL）和/或神经节细胞层（GCL）异常14例（73.7%）。仅3/59（5.1%）在ICON 2022分类与完整检查后最终诊断相比存在临床相关误分类；结果段报告1例possible ON、2例definite ON（原文摘要与结果段对该3例中definite/possible数目表述相反，逐例资料显示2例definite、1例possible）。最终诊断为FND、视盘玻璃疣模拟ON、NAION。FND病例初始MRI视神经T₂高信号被判为存在，详细神经影像复核后改为不存在。误分类病例的临床和辅助检查特征：3例均有对比敏感度降低和色觉受损；RAPD 2/3；眼底异常2/3，包括视盘玻璃疣模拟视盘水肿和视神经萎缩；OCT异常2例，表现为RNFL和GCL变薄；最终影像复核后仅1例视神经T₂高信号，为短段眶内病变；均无钆增强或弥散受限；所有血清anti-AQP4、anti-MOG阴性，CSF OCB均无。探索性诊断准确性分析：以完整检查后最终诊断参考、definite ON为阳性，原ICON 2022敏感性57.1%（32/56）、特异性33.3%（1/3）、阳性预测值（PPV）94.1%（32/34）、阴性预测值（NPV）4.0%（1/25）、总体准确性55.9%（33/59）。对提出的修改框架同阈值，特异性100%（3/3），无假阳性definite ON，敏感性略降至55.4%（31/56），相当于特异性绝对增加66.7个百分点、敏感性降低1.8个百分点；PPV 100%（31/31），NPV 10.7%（3/28），总体准确性57.6%（34/59）。修改definite ON类别排除了原标准两例假阳性，真阳性数量相近（31 vs 32）。讨论部分总结：本队列假阳性率低（3例，5.1%），显著低于既往Stunkel等和Siuko等报告的60%；可能反映ICON 2022整合多模态辅助数据提高准确性，但队列来自接受自身抗体检测的生物样本库，ON验前概率高，选择偏倚可能低估误分类。功能视觉丧失和缺血性前部视神经病仍为误分类病例，与既往研究一致；即使纳入辅助检查，这些仍是主要鉴别。其持续存在反映视神经病临床和影像重叠，以及评估细微T₂高信号和轻度RAPD的主观性。FND病例初始视神经高信号后经专家神经影像复核推翻，提示辅助检查使用和解释仍有改进空间。T₂高信号是视神经损伤敏感标志但非炎症特异，可见于非炎症视神经病甚至严重慢性视网膜病；Labella álvarez等专门研究也显示孤立T₂高信号不足以确保特异性。NAION少数可对比增强但少见且多限于视神经头；沿视神经走行增强为脱髓鞘性视神经病特征，代表炎症。所有误分类病例anti-AQP4、anti-MOG、CSF OCB阴性；这些中枢神经系统自身免疫标志物在功能视觉丧失或NAION中不应出现，反映与免疫介导ON一致的生物学基础。研究支持向更生物学定义的ON转变，即不仅为临床-影像综合征，而是锚定自身免疫炎症的疾病实体；未来标准应给生物学意义特征更大权重，而非RAPD、视盘水肿、OCT视神经头萎缩或T₂信号改变等非特异发现。改进辅助标准可承认视神经MRI增强和疾病特异性自身抗体更高特异性；可引入probable和definite诊断分层：definite需视神经增强或相关自身抗体血清阳性，probable依赖现有标准在无这些发现时；该框架下NAION均不符合definite。局限性包括回顾性设计导致检查异质和不全；但所有患者均行眼底、RAPD和脑/眶MRI；OCT、视野、CSF、血清抗体不全会影响分类和最终判定，但缺失主要支持证据，可能使definite转为possible而非反向，故可能增加敏感性而非特异性；本队列OCT本身是过度诊断来源，眼间视网膜层厚度差异非ON特异，也可见缺血、压迫、遗传性视神经病，广泛OCT不一定改善特异性或可增加假阳性；有替代最终诊断且符合标准者检查完整，缺失数据不太可能改变ICON 2022特异性有限和假阳性风险解释，假阳性估计可能保守。队列来自三级神经免疫环境、富集anti-AQP4检测，提高炎症病验前概率，可能低估诊断错误；细微MRI和轻度RAPD在非高度专科中心可能被过度解释。样本量小不能建立加权或评分修订；研究人员提出possible/probable/definite中间分类框架作为未来改进概念基础；替代诊断患者少限制误分类因素评估，故采用描述性分析；需多中心研究验证。研究结论翻译：ICON 2022在该三级队列中显示低假阳性率，支持专业神经免疫环境中的良好特异性。误分类罕见，主要涉及功能性和缺血性视神经病变，仍是关键诊断陷阱。非特异发现（如T₂高信号、轻度RAPD、OCT改变）促成过度诊断，而缺乏钆增强和自身免疫生物标志物有助于识别非炎症病例。结果支持赋予特异性炎症标志物更大权重并采用中间类别（possible、probable、definite）以减少误分类和优化临床实践。