低脂饮食减轻多发性硬化症患者的疲劳并改变其血清代谢组学通路：一项随机对照试验的子研究

《Multiple Sclerosis and Related Disorders》：Low-Fat Diet Reduces Fatigue and Alters Serum Metabolomic Pathways in People with Multiple Sclerosis: A Sub-Study of a Randomized Controlled Trial

　　

摘要

背景

疲劳是多发性硬化症（MS）最常见且致残的症状之一。饮食干预在减轻疲劳方面显示出前景，但其代谢机制仍不清楚。我们研究低脂饮食对MS患者疲劳及血清代谢组通路的影响，重点关注脂质和氨基酸代谢。

方法

本探索性分析基于一项为期16周的双臂随机对照试验数据，比较低脂饮食（干预组）与等待名单（对照组）继续常规饮食的效果。在基线和第16周测量血清代谢物和疲劳（改良疲劳影响量表，MFIS）。附加结局包括膳食组成、依从性、体成分和心脏代谢生物标志物。使用Spearman秩相关分析MFIS评分与个别代谢物之间的关联。随后将代谢物按生化超级通路和子通路进行分组，进行通路水平汇总。还计算了代谢物在组间的百分比变化。

结果

纳入27名数据完整的参与者（干预组16名，对照组11名）。在检测到的986种代谢物中，MFIS评分的变化与脂肪酸（如十八烯酰肉碱、顺式4-癸烯酸）和氨基酸（如苯酚硫酸盐、苯丙酮酸）通路的转变相关。在16周的研究期间，干预组的多种脂质下降而对照组上升，与线粒体脂肪酸β-氧化的调节一致。

结论

据我们所知，这是首个研究低脂饮食对MS患者血清代谢组通路影响的研究。这些初步探索性结果表明，饮食诱导的脂质和氨基酸代谢调节可能与疲劳变化有关。小样本量和个体间变异性要求谨慎解读，需在更大、足够效力的试验中进行重复验证。

试验注册

ClinicalTrials.gov标识符：NCT03322982

引言

多发性硬化症（MS）是一种影响大脑、视神经和脊髓的慢性免疫介导的中枢神经系统疾病。疲劳是MS的普遍症状，据报道50-90%的患者存在此症状（Freal等，1984；Ford等，1998；Iriarte等，2000；Tellez等，2005；Wood等，2013；Lerdal等，2007；Murray，1985；Ayache等，2022；Krupp，2006），且常在病程早期出现（Comi等，2001）。疲劳涵盖身体、认知和社会心理领域，是致残和生活质量下降的主要贡献因素（Ayache等，2022；Krupp，2006；Fisk等，1994；Hatzakis等，2005；Krupp等，1988）。尽管其普遍存在，MS相关疲劳的病理生理机制仍知之甚少，限制了有效的治疗和干预（Induruwa等，2012）。

目前的药物选择包括兴奋剂、抗抑郁药和阿曼他丁——均未获FDA批准用于MS疲劳，且因疗效有限、耐受性差和成本高而效果不佳（Induruwa等，2012）。非药物方法如瑜伽、有氧运动和全面康复仅能提供适度益处（Miller和Soundy，2017）。

另一方面，饮食干预为缓解MS疲劳提供了一条低风险途径，不论其根本原因如何（Guerrero Aznar等，2022；Rottoli等，2017；Snetselaar等，2023；Altowaijri等，2017）。多项小型临床试验研究了低脂、改良原始人饮食、生酮饮食、地中海饮食和间歇性禁食饮食，报告了对MS疲劳和生活质量的可变但令人鼓舞的效果（Guerrero Aznar等，2022；Snetselaar等，2023；Bisht等，2015；Yadav等，2016；Irish等，2017；Brenton等，2019；Katz Sand等，2019；Fitzgerald等，2018；Choi等，2016；Cignarella等，2018；Chase等，2023）。一项系统综述和网络Meta分析涵盖12项随机对照试验（RCT），将低脂饮食与原始人饮食和地中海饮食干预并列为减少疲劳最有效的方案，并显著改善生活质量（Snetselaar等，2023）。Roy Swank早期将减少饱和脂肪摄入与MS复发减少和疾病进展减缓联系起来的工作，重新激发了对低脂方法的关注（Swank，1970；Swank和Dugan，1990；Swank和Goodwin，2003）。综合这些发现，饮食成为MS疲劳管理的一个有前景的途径。

基于这一概念，我们的团队此前评估了复发缓解型MS（RRMS）患者的低脂饮食。在一项为期12个月的极低脂植物性饮食试验中（脂肪热量占比≤10%），参与者报告疲劳迅速改善，同时体重指数（BMI）和代谢标志物下降，而MRI结局或复发率无变化（Yadav等，2016）。在随后一项为期16周的试验中，使用中度低脂饮食（脂肪热量占比≤20%，包括瘦动物蛋白），再次观察到疲劳改善和有利的膳食转变，而对照组在这些指标上无显著变化（Chase等，2023）。另外，一项为期24周的试验（Waves研究）比较Swank饮食（低饱和脂肪饮食）和Wahls饮食（改良原始人饮食），发现两者均产生显著的疲劳减少和生活质量改善（Wahls等，2021）。次要分析将这些益处与体重、BMI、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）的有利转变联系起来，但提示疲劳改善并非完全取决于这些代谢变化（Villa等，2022）。

虽然这些研究加强了饮食干预对疲劳和更广泛健康指标的临床影响，但疲劳改善背后的生物机制及其与代谢健康的关系仍不清楚。为弥补这一空白，我们分析了先前报告的16周低脂饮食试验的血清代谢组数据，这些参与者既有基线也有第16周的血清样本（Chase等，2023）。主要目标为：（1）刻画疲劳和血清代谢组概况；（2）探索从基线到第16周疲劳与代谢物变化之间的关联，重点关注脂质和氨基酸通路。附加分析研究了饮食依从性、膳食组成、体成分标志物和心脏代谢健康。

方法

本亚研究基于我们先前报告的16周、单中心、开放标签RCT，该试验比较低脂饮食（干预组）与等待名单对照组，后者在研究期结束后接受饮食干预（Chase等，2023）。RCT详情在先前发表的方案中描述（Chase等，2023），此处提供简要概述。

参与者特征

在306名筛选志愿者中，39人被随机分配至干预组（n=20）或对照组（n=19）。本亚研究纳入了母试验的符合方案人群（所有饮食依从者），并具有基线和第16周完整疲劳和血清代谢组数据，最终分析队列共27名参与者（干预组16名，对照组11名）（图1）。基线人口统计学和疾病特征在两组间可比（表1）。

疲劳

表2展示了MFIS和FSS疲劳结局。

讨论

在本16周低脂饮食RCT的亚分析中，疲劳改善伴随血清代谢组概况的明显转变，特别是在脂质和氨基酸通路内。这些发现为饮食脂肪减少如何与MS疲劳相关提供了初步的、假设生成性的见解。

结论

据我们所知，这是首个将低脂饮食干预后疲劳改善与MS患者血清代谢组变化联系起来的研究。关联主要观察到在脂质和氨基酸通路中，特别是脂肪酸β-氧化相关代谢物，其中酰基肉碱和链长脂肪酸成为关键贡献因素。干预组表现出更大的循环酰基肉碱减少和更一致的代谢物-疲劳

生成式AI和AI辅助技术声明

本稿件使用OpenAI的ChatGPT（GPT-4，OpenAI，2025）、Claude（Opus 4.6，2026）和Scite.ai（https://scite.ai/）进行了改进。作者审阅并修改了这些工具生成的所有内容，对稿件内容承担全部责任。

数据可用性

去标识化数据和分析代码可在合理请求下向通讯作者获取，需遵守机构数据使用协议和参与者保密保护。

资助

本工作由美国全国多发性硬化症协会（资助号CA 1073-A-4）、NIH UL1 RR024140临床与转化科学奖、Tykeson家族健康研究任期教授职位、Anne Middleton Foster MS研究 endowed 教授职位及OHSU基金会资助。

资助来源的角色

主要赞助方：美国全国多发性硬化症协会；资助号：Grant CA 1073 A 4

附加赞助方：NIH UL1 RR024140 [临床与转化科学奖]、Tykeson家族健康研究任期教授职位、Anne Middleton Foster endowed教授职位、OHSU基金会

所有赞助方均未参与研究设计、数据收集与分析、数据解读、报告撰写或投稿决定。

CRediT作者贡献声明

Vijayshree Yadav：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，监督，资源，项目管理，方法论，研究，资金获取，形式分析，数据整理，概念构思。Laurel Kelley：写作——审阅与编辑，方法论，研究，概念构思。Emma Young：写作——审阅与编辑，研究。Carolina Garcia-Garcia：写作——审阅与编辑，方法论，研究。Michael Lane：写作——

利益冲突声明

作者声明他们与本报告工作无已知竞争性经济利益或个人关系可能影响。

致谢

我们感谢研究参与者的投入。我们感谢俄勒冈临床与转化研究所（OCTRI）对研究设计的贡献，感谢Jack Wiedrick，MS，生物统计学与设计项目，对代谢组学分析和可视化的指导。

Vijayshree Yadav|Laurel Kelley|Emma Young|Carolina Garcia-Garcia|Michael Lane|Claire Adams|Christopher Hollen|Allison Fryman|Carly Vong|Anna Orban|Angela Horgan|Julia Jordan|David M. Koeller|Lisa Karstens|Parvathi Madugundi|Akram Khan|Priya Srikanth|Selda Yildiz

神经病学系，俄勒冈健康与科学大学（OHSU）3181 S.W. Sam Jackson Park Rd, Portland, OR 97239