《Neuropeptides》：The orexinergic–endocannabinoid interface: mechanistic and therapeutic perspectives in Alzheimer's disease, anxiety, and visceral pain
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摘要食欲素能系统参与发作性睡病、进食障碍、中枢性和神经病理性疼痛等疾病的病理过程，直接或间接地促进这些疾病症状的发展。内源性大麻素系统遍布全身，通过大麻素（CB）受体发挥作用，在疼痛调节、记忆处理、运动和平衡控制方面具有自身独特的作用。越来越多的证据表明，这两个系统之间存在相
摘要
食欲素能系统参与发作性睡病、进食障碍、中枢性和神经病理性疼痛等疾病的病理过程，直接或间接地促进这些疾病症状的发展。内源性大麻素系统遍布全身，通过大麻素（CB）受体发挥作用，在疼痛调节、记忆处理、运动和平衡控制方面具有自身独特的作用。越来越多的证据表明，这两个系统之间存在相互作用，既包括受体水平的机制，也包括食欲素驱动的2-花生四烯酰甘油（2-AG）合成。异源细胞系统中已证实CB1-OX1异源体的形成，并且据报道在阿尔茨海默病（AD）的小胶质细胞模型中，OX1拮抗剂可增强CB2信号传导，尽管食欲素拮抗剂在AD中的治疗价值仍未确定。在啮齿动物恐惧消退模型中，食欲素-A通过涉及基底外侧杏仁核小胶质细胞CB2受体的2-AG依赖性机制损害消退过程。在啮齿动物内脏疼痛模型中，CB1和CB2拮抗剂可阻断中枢给予食欲素所引起的内脏低敏化作用，表明内源性大麻素信号传导是实现该效应所必需的。本综述总结了食欲素-内源性大麻素相互作用在AD、焦虑和内脏疼痛中的证据，并讨论了转化应用意义，包括目前尚无获批药物同时作用于这两个系统。
引言
G蛋白偶联受体（GPCRs）将细胞外信号转化为细胞内信号。当两个GPCRs接触时，这些信号可被大幅调节，尤其是通过异源体形成，这会影响配体结合亲和力和第二信使偶联（He等，2021；Hübner等，2016；Milligan，2009a）。其中之一即为内源性大麻素系统与食欲素能系统之间的相互作用。食欲素能系统通过OX1和OX2受体进行信号传导，这两种受体主要与Gq偶联，并通过PLC/DAG途径发挥作用；而内源性大麻素系统则通过CB1和CB2受体进行信号传导，这两种受体主要与Gi/o偶联，并通过降低cAMP产生来发挥作用（Dorsam和Gutkind，2007；Sakurai等，1998b）。
这两个系统调节着重叠的生理过程，如食欲、奖赏、记忆、睡眠-觉醒调节和疼痛感知（Flores等，2013a；Forte等，2021a）。CB1、CB2、OX-1和OX-2受体共定位的脑区包括下丘脑、中脑皮质边缘系统和脑干，这些区域尤为关键。这使得在这些共享位点可以形成异源体并实现受体间的信号交叉（Flores等，2013a；Turunen等，2012）。解剖和功能上的重叠证明了专门研究内源性大麻素-食欲素相互作用的合理性，而非分别研究各系统：新兴研究表明，CB-OX异源体和信号交叉可能代表AD、焦虑和内脏疼痛的治疗靶点。在本综述中，我们关注内源性大麻素-食欲素受体相互作用及异源体形成的证据，以及其对这三种疾病的影响。
尽管这种信号交叉的治疗价值近期才得到认可，但这两个受体系统之间相互作用的生理基础有着跨越三十年的发现历史。食欲素/下丘脑素肽及其受体于1998年被发现，而CB1和CB2受体分别于1990年和1993年被克隆（Munro等，1993a；Turunen等，2012）。两个系统之间生理信号交叉的首个直接证据由Hilairet及其同事报告（Hilairet等，2003a）。他们在异源CHO细胞系统中显示，CB1和OX1受体共表达可导致食欲素-A诱导的MAPK激活约增强100倍，且该效应可被CB1拮抗剂SR141716消除。他们还提供了电子显微镜数据，表明两种受体距离足够近，可以形成异源低聚体。与这一功能发现一致，通过荧光共振能量转移成像直接观察到了CB1-OX1受体异源二聚体，并鉴定出一种稳定的CB1-OX1异源多聚体复合物，其中食欲素-A可同时控制两个原聚体（Ellis等，2006a；Ward等，2011）。
根据生物发光共振能量转移研究，人类OX1和OX2受体与CB1受体形成构成本质性的同源体和异源体复合物（J?ntti等，2014a）。这些发现在重组表达系统之外也得到了进一步延伸，在天然胚胎下丘脑神经元中发现了CB1R-OX1R异源体复合物（Imperatore等，2016a）。由Berrendero等详细描述的这一系列工作，在约十五年的时间跨度（2003-2018）内将内源性大麻素-食欲素相互作用定义为可重复的受体水平现象，并为本综述其余部分讨论的疾病特异性相互作用提供了机制基础（Berrendero等，2018a）。
尽管机制证据不断增加，当前文献中仍存在若干特定空白，本综述旨在加以弥补。首先，关于内源性大麻素-食欲素受体信号交叉的研究在很大程度上仍局限于单一疾病领域，例如，CB2R-OX1R异源体在小胶质细胞神经保护中的作用几乎仅在阿尔茨海默病的背景下被综述（Rebassa等，2024）。然而，CB-OX信号交叉的机制性综述尚未扩展到一个涵盖多种机制各异疾病的比较性、疾病特异性框架中（Berrendero等，2018b；Flores等，2013a）。其次，此前尚无综述将受体水平的药理学证据、异源体形成、交叉拮抗和偏向性信号传导与AD、焦虑和内脏疼痛相关的临床前行为及生理学结果整合在一个单一的比较叙述中。第三，这些相互作用的转化和药物开发意义，尤其考虑到目前尚无获批药物能同时作用于这两个系统，在此前的工作中并未得到明确探讨。本综述旨在通过系统综合CB1/CB2-OX1/OX2在这三种疾病中的信号交叉的分子、细胞和行为证据，并明确讨论这一治疗与药物开发的空白，来弥补当前文献中的这些特定不足。
章节摘要
内源性大麻素系统
内源性大麻素系统是一种脂质衍生的信号网络（?zmeral Erarkada?等，2025），由三个组成部分构成：受体、酶以及激活受体的配体。刺激CB1和CB2受体并产生激活作用的主要配体属于花生四烯酸家族，其中包括花生四烯酸乙醇胺（anandamide，一种CB1受体部分激动剂）和2-花生四烯酰甘油（2-AG，一种CB1/CB2受体完全激动剂）。anandamide和2-AG均是
食欲素能系统
食欲素能系统由两种主要配体——食欲素A和食欲素B组成，两者均由一种共同的先驱蛋白——"前-前食欲素"（prepro-orexin）衍生而来（Veisi等，2023）。在结构上，食欲素A由总共33个氨基酸组成，分子量约为3562 Da；而食欲素B由总共28个氨基酸组成，分子量约为2937 Da。尽管两种食欲素的氨基酸数量不同，但两者之间约有46%的结构重叠。食欲素A
相互作用的分子证据
利用稳定表达CB1或CB2受体的中国仓鼠卵巢（CHO）-K1细胞，在体外研究了大麻素-食欲素能系统的相互作用。这些CHO-K1细胞被转染了OX-1和OX-2质粒，其相互作用通过环磷酸腺苷（cAMP）抑制和β-arrestin2募集来量化，以帮助理解下游信号传导效应。观察到OX1受体的存在可增强CB1和CB2受体介导的激活
目前获批的食欲素能系统和内源性大麻素系统相关药物
在进入具体治疗药物之前，重要的是先阐明支持这种专注药理学强调的机制联系。4.1 相互作用的分子证据、4.2 大麻素系统与食欲素能系统在阿尔茨海默病中的相互作用、4.3 大麻素系统与食欲素能系统在焦虑和恐惧反应中的相互作用、4.4 大麻素系统与食欲素能系统在内脏疼痛感知中的相互作用，均表明CB1、CB2以及食欲素OX1/OX2受体
结论
食欲素能系统调节觉醒、睡眠-觉醒周期、摄食和兴奋性张力，而内源性大麻素系统通过CB1和CB2受体调节突触传递和神经炎症。来自异源细胞系统的证据支持OX与CB受体之间物理和功能上的相互作用，尤其是CB1-OX1。在疾病相关模型中，情况更为复杂。在AD相关的小胶质细胞模型中，OX1拮抗可增强CB2信号传导。在恐惧消退中，
CRediT作者贡献声明
Shlok Bodke：原创草案撰写、可视化、概念构思。Pallavi Shelke：可视化、原创草案撰写。Lokesh Kumar Bhatt：审稿与编辑、监督、概念构思。
未引用参考文献
De Letras, 2005
De Petrocellis et al., 2004
Di Marzo and De Petrocellis, 2010
利益冲突声明
作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
Shlok Bodke | Pallavi Shelke | Lokesh Kumar Bhatt
